Том 93, № 6 (2021)

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ), в том числе антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 – CTLA-4), рецептор запрограммированной гибели 1 (programmed death 1 – PD-1) и его лиганд 1 (PD-ligand-1 – PD-L1), представляют собой иммуноонкологические препараты нового поколения, которые к настоящему времени продемонстрировали эффективность при ряде злокачественных новообразований. Механизм действия ингибиторов ИКТ заключается в потенцировании иммунного отчета за счет устранения тормозящего влияния опухолевых клеток на активацию Т-лимфоцитов. Однако чрезмерная активация иммунной системы может стать причиной развития особого класса иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ) со стороны ряда органов и систем, в том числе почек. Несмотря на то, что иммуноопосредованное поражение почек на фоне терапии ингибиторами ИКТ развивается относительно редко, оно может быть серьезным и определять прогноз пациента, что обусловливает необходимость ранней диагностики и своевременного начала лечения. В связи с этим приобретает особую актуальность информированность о проявлениях иоНЯ со стороны почек на фоне иммунотерапии не только онкологов и нефрологов, но и врачей других специальностей. В настоящем обзоре описаны основные варианты иммуноопосредованного поражения почек, обусловленного терапией ингибиторами ИКТ, обсуждены возможные предикторы и механизмы их развития, рассмотрены общие принципы диагностики и ведения пациентов с учетом степени тяжести иоНЯ.

Обоснование. Антиангиогенные противоопухолевые препараты, направленные на блокирование сигнального пути сосудистого эндотелиального фактора роста, могут вызывать различные нежелательные явления, среди которых почечное повреждение. Оценка риска нефротоксичности позволяет разработать оптимальные подходы к лечению и обеспечить относительную безопасность терапии.

Цель. Оценить ранние клинико-лабораторные проявления и факторы риска нефротоксичности антиангиогенных противоопухолевых препаратов.

Материалы и методы. В исследование вошли 50 пациентов, получавших антиангиогенные препараты в составе противоопухолевой химиотерапии. Оценивали демографические показатели, индекс массы тела, цифры артериального давления, тип антиангиогенного препарата, сопроводительную терапию. До начала лечения и в динамике в течение 8 нед с помощью критерия Фридмана оценивали уровень гемоглобина, тромбоцитов, шистоцитов, D-димера, лактатдегидрогеназы сыворотки крови, а также суточной протеинурии и креатинина сыворотки крови и расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI. Для оценки факторов риска нефротоксичности и артериальной гипертензии (АГ) проводили линейный регрессионный анализ.

Результаты. Медиана возраста пациентов составила 46 [34–57] лет, 22 (44%) мужчины и 28 (56%) женщин. АГ развилась у 52%, снижение СКФ – у 42% наряду со снижением гемоглобина и повышением лактатдегидрогеназы на 2-й неделе терапии. Число шистоцитов и тромбоцитов достоверно снизилось к 8-й неделе терапии. Факторами риска нарушения функции почек на фоне лечения антиангиогенными препаратами стали исходное снижение СКФ<80 мл/мин, повышение D-димера, уменьшение гемоглобина к 8-й неделе лечения. Факторами риска формирования АГ на фоне терапии оказались исходное снижение расчетной СКФ<80 мл/мин и отсутствие профилактической антикоагулянтной терапии.

Заключение. Ранними признаками нефротоксичности антиангиогенных противоопухолевых препаратов являлись снижение СКФ и развитие АГ. Независимыми факторами риска нефротоксичности стали исходное снижение СКФ, повышение D-димера и уменьшение гемоглобина на 8-й неделе лечения, в то же время профилактическое применение антикоагулянтной терапии снижало этот риск в нашем исследовании. Данные изменения можно рассматривать в рамках тромботической микроангиопатии.

Цель. Изучить влияние изменившейся в настоящее время этиологической структуры АА-амилоидоза на тактику диагностики и лечения.

Материалы и методы. У 110 больных АА-амилоидозом, прослеженных на протяжении всей длительности заболевания (1 мес – 29 лет), изучены этиология, клинические проявления и подходы к диагностике АА-амилоидоза, методом твердофазного иммуноферментного анализа оценены уровни белка-предшественника амилоида и маркера острой фазы воспаления SAA, а также маркера активности нейтрофила S100A12.

Результаты. Среди наиболее частых причин АА-амилоидоза на современном этапе кроме ревматоидного артрита (40,3%) существенное место занимает группа аутовоспалительных заболеваний, таких как периодическая болезнь, подагра, или заболеваний с преимущественно аутовоспалительным механизмом поражения (53,73%), например, болезнь Кастльмана. Для подтверждения аутовоспалительного механизма предрасполагающего заболевания рекомендуется исследовать высокочувствительный показатель – сывороточный белок S100A12. Чувствительным маркером риска прогрессирования АА-амилоидоза, в особенности у больных с субклинической активностью воспалительного заболевания, является высокий уровень продукции амилоидогенного белка-предшественника SAA.

Обоснование. Беременность у пациенток с поздними стадиями хронической болезни почек (ХБП) сопряжена с высоким риском неблагоприятных исходов для матери и плода, однако данные об особенностях течения беременности у этих женщин ограничены.

Цель. Проанализировать течение и исходы беременности у пациенток с ХБП стадий 3а–4.

Материалы и методы. Включены 35 беременных с ХБП стадий 3–4: со стадией 3а – 12 (34,3%) пациенток, стадией 3б – 10 (28,6%), стадией 4 – 13 (37,1%).

Результаты. Исследованы в динамике протеинурия (ПУ), креатинин крови, артериальное давление (АД), наличие физиологического ответа почек на беременность. Ведение беременности включало в себя коррекцию АД, антианемическую, антиагрегантную, антикоагулянтную терапию, профилактику и лечение мочевой инфекции, коррекцию метаболических нарушений. Все беременные имели ПУ различной выраженности, которая увеличилась к концу беременности. У 17 (51,5%) пациенток отмечена АГ, успешно корригированная антигипертензивными препаратами. Средний срок родоразрешения составил 34,6 нед. Преэклампсия (ПЭ) развилась у 14 (42,4%) пациенток. Обнаружена обратная связь между наличием физиологического ответа и ПЭ (p=0,009; rs=-0,463). Все дети родились живыми и жизнеспособными. После родоразрешения у пациенток с ХБП 3а показатели креатинина крови вернулись на догестационный уровень, у пациенток со стадиями 3б и 4 отмечалось прогрессирование ХБП.

Заключение. Благоприятный исход беременности у женщин с поздними стадиями ХБП возможен при постоянном наблюдении мультидисциплинарной командой врачей с обязательным контролем показателей функции почек, ПУ, АД, коагулограммы, маркеров ПЭ и показателей состояния плода. Предлагается рассматривать физиологический ответ на беременность как предиктор благоприятного исхода.

Цель. Изучить диагностическую значимость биомаркеров в оценке степени выраженности склеротических и атрофических процессов в почечной паренхиме при первичных гломерулопатиях.

Материалы и методы. В исследование включены 100 пациентов. В 9 (9%) случаев выявлена болезнь минимальных изменений, в 28 (28%) – фокально-сегментарный гломерулосклероз, в 26 (26%) – мембранозная нефропатия, в 37 (37%) – иммуноглобулин А-нефропатия. Проведены оценка клинического течения нефропатии, стандартные лабораторные исследования, определена суточная экскреция с мочой цистатина С, α1-микроглобулина, β2-микроглобулина и липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL). Степень выраженности гломерулосклероза оценивалась количественно, тубулоинтерстициального склероза и атрофии канальцев – полуколичественно.

Результаты. По результатам как линейного корреляционного, так и ROC-анализа экскреции цистатина С и α1-микроглобулина с мочой обладали диагностической значимостью в отношении ранних признаков тубулоинтерстициального склероза (пороговые уровни 319,9 и 10,94 мг/сут соответственно). Экскреция β2-микроглобулина отражала начальные проявления атрофии эпителия канальцев при пороговом значении 0,224 мкг/сут, а также склероз тубулоинтерстиция различной степени выраженности (пороговый уровень 0,224 и 0,240 мгк/сут). NGAL мочи являлся единственным маркером ранних проявлений гломерулосклероза при его экскреции более 1445,4 нг/сут и атрофии эпителия канальцев выраженностью 50% и более (пороговый уровень 4897,8 нг/сут).

Заключение. Комплексная оценка наличия склеротических и атрофических повреждений в почечной паренхиме может проводиться с использованием набора традиционных (скорость клубочковой фильтрации, уровень суточной протеинурии) и специфических биомаркеров (α1-, β2-микроглобулины, цистатин С, NGAL). Кроме того, оценка панели различных маркеров может быть использована и в тех клинических ситуациях, когда проведение нефробиопсии затруднено.

Цель. Представить основные результаты рандомизированного двойного слепого параллельного группового плацебо-контролируемого исследования DAPA-CKD.

Материалы и методы. В исследование включались пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) и возможностью применения дапаглифлозина в дозировке 10 мг 1 раз в день в сравнении с плацебо. В исследовании приняли участие 386 центров из 21 страны мира. Всего в исследование включены 4304 пациента, средний возраст составил 61,8 года, преобладали мужчины, 2906 (67,5%) человек имели исходный диагноз «сахарный диабет 2-го типа». Включались пациенты с диабетической и недиабетической ХБП, расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 25 до 75 мл/мин/1,73 м2 и отношением альбумин/креатинин мочи от 200 до 5000 мг/г.

Результаты. Продемонстрировано, что первичная композитная конечная точка (время до снижения рСКФ≥50% по сравнению с исходным уровнем, время до терминальной стадии болезни почек, определенное как рСКФ<15 мл/мин/1,73 м2, необходимость в хроническом диализе или трансплантации почки, время до почечной или сердечно-сосудистой смерти) встречалась в 9,2% случаев у больных, получавших дапаглифлозин, и у 14,5% лиц, получавших плацебо. Также на терапии дапаглифлозином реже отмечалась встречаемость такой вторичной конечной точки, как сочетание снижения рСКФ≥50%, терминальной стадии болезни почек или почечной смерти. Реже в группе дапаглифлозина наблюдались сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу сердечной недостаточности, а также смерть от любой причины.

Заключение. Таким образом, дапаглифлозин продемонстрировал способность в сравнении с плацебо снижать первичную композитную точку и ряд вторичных композитных точек у больных с ХБП как диабетического, так и недиабетического генеза.

В статье рассмотрены современные представления о патогенезе первичной иммуноглобулин (Ig)A-нефропатии и ее возможной связи с активностью MALT-системы кишечника. Подробно анализируются механизмы дефектного гликозилирования иммуноглобулина A, а также повышенная ассоциация IgA-нефропатии с рядом заболеваний, характеризующихся хроническим воспалением кишечной стенки и/или нарушением кишечной проницаемости. Обсуждаются перспективы лечения IgA-нефропатии с позиций энтероренальной оси патогенеза болезни. Приводятся данные отечественной и зарубежной литературы.

Обсуждаются подходы к лечению приобретенной тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Плазмообмены, глюкокортикостероидные гормоны позволяют купировать острый приступ ТТП, а применение ритуксимаба – достигнуть ремиссии. В последние годы используется каплацизумаб, обсуждается его место в лечении ТТП. Описано также применение циклоспорина А, бортезомиба, спленэктомии, N-ацетилцистеина, рекомбинантного ADAMTS13, сопутствующей терапии. Обсуждаются вопросы ведения пациенток с ТТП во время беременности, лечения ТТП у детей.

Впервые проанализированы протоколы заседаний Физико-медицинского общества, учрежденного при Императорском московском университете, за период членства в нем Григория Антоновича Захарьина. Дана характеристика научной деятельности Г.А. Захарьина с учетом сведений о тематике его публичных выступлений и публикаций, обнаруженных в первоисточниках. Приведены сведения о публикациях в зарубежных изданиях, а также о публикациях, прежде неизвестных и не упоминаемых в литературе о Г.А. Захарьине.