Том 109, № 11 (2023)

Циркадные (циркадианные) ритмы представляют собой циклические колебания интенсивности биологических процессов, связанные со сменой дня и ночи, к которым в ходе эволюции приспособились многие живые организмы. Нарушения циркадных ритмов провоцируются как факторами среды (смена часового пояса или продолжительности дня и ночи), так и поломками во внутренней регуляции циклов (мутации ключевых “часовых” генов). Эти изменения могут приводить к патогенезу различных заболеваний, в том числе психопатологий. Поскольку механизмы, лежащие в основе циркадной регуляции, достаточно консервативны, для большего понимания этих процессов и их связи с психопатологиями активно используют экспериментальные модели in vivo. В настоящем обзоре рассмотрены вопросы регуляции циркадных ритмов, а также их межтаксонные сходства и различия у млекопитающих и костных рыб (на примере широко используемых в биомедицине рыб зебраданио, Danio rerio). В работе обсуждаются современные представления о молекулярно-генетических механизмах, лежащих в основе регуляции циркадных ритмов, и их взаимосвязь с патогенезом психических расстройств у человека и модельных организмов.

Болезни лизосомального накопления (БЛН) представляют собой группу орфанных заболеваний, вызванных недостаточностью ферментов лизосом, в результате чего происходит накопление непереваренного материала в клетках и повреждаются ткани. Различаясь по типу накопленного материала (белки, липиды или углеводы), БЛН также чрезвычайно разнообразны по своей клинической картине. При этом наиболее частым проявлением БЛН является повреждение мозга, приводящее к различным неврологическим дисфункциям. К настоящему моменту известно более 70 БЛН, для которых практически не существует эффективной терапии. Настоящий обзор посвящен обсуждению существующих БЛН, их последствий для мозга, а также значению экспериментальных (животных) моделей для выяснения механизмов их патогенеза и поиска новых средств терапии.

Синаптопатии – разнородная группа неврологических заболеваний человека, вызванных нарушением структуры и функций синапсов. К распространенным синаптопатиям относятся эпилепсия, расстройства аутистического спектра, ряд аутоимунных заболеваний и слуховые синаптопатии. Патогенез синаптопатий обусловлен различными факторами, включая генетические и средовые. Тем не менее недостаток знаний об их системных механизмах и неэффективность терапии подчеркивают актуальность дальнейших клинических и экспериментальных исследований синаптопатий. В работе обсуждаются существующие экспериментальные модели синаптопатий на животных, с акцентом на использование альтернативных модельных объектов – рыб зебраданио (Danio rerio, zebrafish), а также рассматриваются возможные новые направления для исследований. В целом, зебраданио служит перспективным организмом для моделирования широкого спектра синаптопатий, дополняя и расширяя существующие модели на основе грызунов.

Общеизвестно, что недосыпание или нарушение суточных ритмов сна и бодрствования негативным образом влияет на когнитивные функции. Долгое время полагалось, что главным уязвимым звеном является процесс консолидации памяти, то есть перенос информации из кратковременной/рабочей памяти в долговременную. Однако появляется все больше исследований, показывающих, что особенно сильно нарушения сна отражаются на рабочей памяти. В нашей работе мы попытались дать оценку возможных нарушений рабочей и долговременной памяти после воздействия различных режимов лишения сна в условиях острого и хронического опыта у крыс. Сон крыс популяции Вистар ограничивался с помощью методики качающейся платформы с использованием следующих трех режимов: 1 – острая депривация сна в течение 18 ч; 2 – острое ограничение сна в течение 24 ч (3 ч лишения сна чередовались с 1 ч покоя непрерывно, что суммарно составляло 18 ч лишения сна); 3 – хроническое ограничение сна (воздействие 2 использовалось непрерывно в течение 5 сут). Показано, что острая депривация сна в тесте Y-образный лабиринт приводила к достоверному снижению процента спонтанных чередований рукавов лабиринта, что указывает на нарушение рабочей памяти. В тесте лабиринт Барнс данный тип воздействия не оказывал влияние на долговременную память – время поиска убежища не менялось в этих условиях. Острое и хроническое ограничения сна не оказывали влияние на рабочую и долговременную память. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что пространственная рабочая память (в отличие от долговременной памяти) является уязвимым компонентом когнитивных функций в условиях полной депривации сна. Данный негативный эффект исчезает, если периоды депривации сна чередуются с кратковременными периодами возможности сна, что указывает на защитное значение коротких периодов отдыха (сна) для когнитивных функций при недосыпании. Следовательно, кратковременный сон полезен для когнитивного здоровья и защищает рабочую память, а непрерывное длительное бодрствование ухудшает ее.

Фармакоэнцефалография (фармако-ЭЭГ) представляет большой интерес как инструмент фармакологического скрининга новых психоактивных молекул. Этот экспериментальный подход не остался рудиментом нейробиологических исследований и может быть успешно использован для решения поставленных задач в настоящее время. Развитие и повсеместное применение методов машинного обучения открывает новые возможности использования данных фармако-ЭЭГ для решения задач классификации и прогнозирования. Ранее было показано, что наивный байесовский классификатор в комбинации с методом главных компонент может быть использован как для отличия антипсихотического действия лекарственных препаратов от седативного, так и для сравнения эффектов антипсихотических средств между собой. В настоящем исследовании была проведена оценка возможности выявления дозозависимости эффектов изучаемых препаратов с использованием предложенного метода. Эксперименты выполняли на белых беспородных крысах-самцах с хронически имплантированными электрокортикографическими электродами. В качестве изучаемых препаратов были выбраны два средства с антипсихотическим действием – хлорпромазин и прометазин в трех дозах (0.1, 1, 10 мг/кг и 0.5, 5 и 20 мг/кг соответственно). Обучающей выборкой, относительно которой в ходе работы определяли фармакологические эффекты исследуемых средств, были блокатор дофаминовых D₂-рецепторов галоперидол, М-холиноблокатор тропикамид, H₁-гистаминоблокатор хлоропирамин, а также седативный препарат дексмедетомидин и анксиолитик феназепам. В результате проведенной работы было показано, что низкая доза хлорпромазина (0.1 мг/кг) может быть охарактеризована как антипсихотическая с выраженным гистаминолитическим эффектом, в то время как наиболее высокая (10 мг/кг) демонстрирует преимущественно антипсихотическое действие с каталептогенным эффектом. Все три дозы хлорпромазина обнаруживали холинолитическое действие, которое усиливалось по мере увеличения дозы. Для прометазина был выявлен четкий дозозависимый переход от антипсихотического действия к каталептогенному, а также выраженный М-холиноблокирующий эффект во всех вводимых дозах. Ни одна из доз прометазина не продемонстрировала сходство с хлоропирамином, это, вероятно, свидетельствует о том, что дофаминоблокирующий и холинолитический эффекты препарата могут маскировать его H₁-гистаминоблокирующее действие на электрокортикограмме у крыс. Таким образом, полученные результаты демонстрируют, что наивный байесовский классификатор в комбинации с методом главных компонент может быть использован для выявления дозозависимости эффектов антипсихотических препаратов по их влиянию на параметры электрокортикограмм. Дальнейшее развитие метода, а также увеличение используемой библиотеки записей эффектов психотропных препаратов может позволить более точно осуществлять прогнозирование фармакологической активности изучаемых веществ.

Травматическое повреждение мозга (ТПМ, нейротравма) представляет собой серьезную биомедицинскую проблему, особенно в связи с высокой распространенностью и риском смертности. Поэтому необходимо понимание механизмов патогенеза ТПМ как в клинике, так в экспериментальных моделях на животных. В исследовании использовали модель проникающей травмы мозга (теленцефалона) для изучения поведенческих и молекулярных последствий ТПМ у взрослых рыб зебраданио (zebrafish, Danio rerio). Спустя четыре дня после индукции нейротравмы зебраданио демонстрировали гиполокомоцию в тесте незнакомого аквариума, нарушение рабочей памяти в Y-образном лабиринте и активацию экспрессии в теленцефалоне гена isg15, который является биомаркером повреждения нейронов. Кроме того, повреждение теленцефалона вызвало значительное снижение уровня норадреналина (но не дофамина и серотонина) в мозге зебраданио, что может отчасти объяснить наблюдаемые когнитивные дефициты, и подчеркивает потенциальное вовлечение нейротрансмиттерных систем в патогенез ТПМ.