Том 66, № 1 (2024)

Причиной многих тяжелых недугов, в том числе диабета, ожирения, остеопороза и нейродегенеративных заболеваний является хроническое воспаление, которое развивается в жировой ткани, костях или головном мозге. Такое воспаление возникает из-за смещения поляризации макрофагов (микроглии) в сторону провоспалительного фенотипа М1. В настоящее время доказано, что поляризацию макрофагов определяет внутриклеточный уровень аутофагии в макрофаге. Модулируя аутофагию, можно вызвать переключение активностей макрофагов в сторону М1 или М2. Обобщив накопленный в литературе материал, мы полагаем, что активация аутофагии репрограммирует макрофаг в сторону М2, заменяя его белковое содержимое, рецепторный аппарат и включая иной тип метаболизма. Термин “репрограммирование” наиболее подходит для этого процесса, поскольку за ним следует смена функциональной активности макрофага, а именно переключение от цитотоксической провоспалительной активности на антивоспалительную (регенеративную). Модуляция аутофагии может быть подходом к терапии онкозаболеваний, нейродегенеративных расстройств, остеопороза, диабета и других тяжелых заболеваний.

Ген NFE2L2 редокс-зависимого транскрипционного фактора NRF2 является мишенью микроРНК miR-155. В представленной работе выполнена трансфекция имитатора (миметика) miR-155 в клетки меланомы В16, устойчивые к дакарбазину. Определено, что под влиянием миметика микроРНК miR-155 в клетках меланомы снижается уровень экспрессии NRF2, кодируемого NFE2L2, как в условиях окислительного стресса, так и без него. Снижение уровня NRF2 сопровождалось снижением жизнеспособности устойчивых к дакарабазину клеток меланомы. Таким образом, miR-155-опосредованная активация NRF2, регулирующего выраженность антиоксидантных процессов в клетке, может быть связана с сохранением жизнеспособности и развитием лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Последнее может быть использовано для преодоления химиорезистентности при лечении онкологических заболеваний.

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний, которое в своем развитии проходит две стадии: локализованный РПЖ и кастрационно-резистентный РПЖ (КР-РПЖ). Первая стадия – локализованный РПЖ – может неопределенно долго протекать в дремлющей форме, не требующей активного медицинского вмешательства, или неожиданно переходить в агрессивную метастатическую форму (KР-РПЖ), заканчивающуюся быстрым летальным исходом. Патогенез перехода дремлющей формы РПЖ в метастатическую форму остается не полностью изученным. Сигнальные пути опухолевого супрессора pRb и протоонкогена β-катенина являются, вероятно, наиболее вовлеченными в патогенез РПЖ, однако роль их взаимодействия не исследована. Изучение патогенеза опухолей других тканей позволяет предположить, что в начальной стадии развития РПЖ pRb теряет некоторые свойства опухолевого супрессора, что может происходить при его взаимодействии с β-катенином и дает возможность опухолевым клеткам получить конкурентные преимущества для размножения. В нашей работе мы показали, что гены RB и β-катенина (CTNNB1) экспрессируются в опухолевой и нормальной ткани предстательной железы (ПЖ). В отличие от β-катенина, pRb не выявляется в иммуноблотинге в опухолевой и нормальной ткани ПЖ, но легко определяется таким способом в экстрактах контрольных клеток линии T98G. С одной стороны, ко-иммунопреципитация антителами к pRb из экстрактов опухолевой и нормальной ткани ПЖ дает возможность выявить этот белок и β-катенин последующим иммуноблотингом, что свидетельствует о физическом взаимодействии названных белков в ткани ПЖ. С другой стороны, иммунопреципитация β-катенина антителами к его С-концевому фрагменту не дает возможности выявить этот белок в экстрактах ПЖ последующим иммуноблотингом с помощью тех же антител. В противоположность ткани ПЖ, β-катенин легко определяется в иммунопреципитации, совмещенной с иммуноблотингом, в экстрактах контрольных клеток T98G. Полученные данные дают возможность предположить, что RB и β-катенин физически взаимодействуют друг с другом в клетках различной тканевой специфичности. В клетках линии T98G такое взаимодействие происходит, вероятно, через С-концевой фрагмент β-катенина, но в клетках ПЖ оно осуществляется другим путем, поскольку С-фрагмент β-катенина оказывается экранированным от такого взаимодействия, возможно из-за его физической ассоциации с pRb.

Работа посвящена исследованию нейродегенеративных изменений в ультраструктурной организации СА1 гиппокампа у взрослых крыс, перенесших пренатальную гипергомоцистеинемию (пГГЦ). Методом электронной микроскопии в нейронных сетях области СА1 дорсального гиппокампа у взрослых крыс с пГГЦ, в отличие от контрольных животных, обнаружены признаки патологических изменений: дегенерация пирамидных нейронов, разрушение миелиновой оболочки аксонов, а также деструкция осевых цилиндров базальных и апикальных дендритов, направленных от нейронов пирамидного слоя в сторону tractus temporoammonic или коллатералей Шаффера соответственно. У контрольных животных на дистальных ответвлениях дендритов в слоях stratum oriens и stratum radiatum с помощью метода Гольджи выявлена густая сеть варикозных дендритных расширений, обеспечивающих увеличение площади синаптических контактов. У крыс, перенесших пГГЦ, в этих дендритных варикозных расширениях обнаруживаются значительные деструктивные изменения: разрушение крист митохондрий и появление расширенных цистерн. У взрослых крыс с пГГЦ полностью нивелирует предпочтение запаха валерианы, являющегося в норме физиологически значимым стимулом, что свидетельствует о негативном влиянии пГГЦ на работу обонятельного анализатора, деятельность которого тесно связана с гиппокампом. Полученные факты свидетельствуют о пагубном действии гомоцистеина на структуру и межнейронные связи в нервной ткани области СА1 дорсального гиппокампа как морфологического субстрата для интеграции поступающих в него стимулов.