Том 88, № 3 (2023)

Триптофангидроксилаза-2 является ключевым ферментом синтеза нейромедиатора серотонина, играющего важную роль в механизмах регуляции широкого спектра физиологических функций и форм поведения. В данной работе было изучено влияние острого введения этанола на экспрессию гена раннего ответа c-fos и метаболизм серотонина и катехоламинов в структурах мозга мышей конгенных линий B6-1473C и B6-1473G, различающихся однонуклеотидной заменой C1473G в гене Tph2 и функциональной активностью фермента. Острая алкоголизация приводила к существенному росту экспрессии гена c-fos во фронтальной коре и стриатуме мышей B6-1473G и гиппокампе мышей B6-1473С. Введение этанола вызвало снижение индекса метаболизма серотонина в прилежащих ядрах у мышей линии B6-1473С, а также в гиппокампе и стриатуме мышей линии B6-1473G. Также этанол привел к снижению уровня норадреналина в гипоталамусе у мышей линии B6-1473C. Таким образом, полиморфизм C1473G в гене Tph2 оказывает существенное влияние на вызванные острым введением этанола изменения паттерна экспрессии гена c-fos и метаболизма биогенных аминов в мозге.

Протеасомы - высококонсервативные мультиферментные комплексы, ответственные за расщепление короткоживущих, регуляторных, неправильно свернутых и поврежденных белков. Они играют важную роль в процессах пластичности мозга, и снижение их функциональной активности сопровождается развитием нейродегенеративной патологии. Исследования, выполненные в разных лабораториях как на культивируемых клетках млекопитающих и человека, так и на препаратах коры мозга крысы и мозга кролика, выявили большое количество белков, ассоциированных с протеасомами. Поскольку идентифицированные белки принадлежат к определенным метаболическим путям, многократное обогащение фракции протеасом этими белками свидетельствует о важной роли последних для функционирования протеасом. Если экстраполировать на мозг человека данные, полученные на различных биологических объектах, можно предположить, что ассоциированные с протеасомами белки составляют не менее 28% протеома мозга человека. Протеасомный интерактом мозга содержит большое количество белков, принимающих участие в сборке этих надмолекулярных комплексов, регуляции функционирования и внутриклеточной локализации, которая может меняться при изменении условий (например, при окислительном стрессе) или в различные фазы клеточного цикла. В контексте молекулярных функций Gene Ontology (GO) Pathways белки протеасомного интерактома обеспечивают взаимодействие компонентов более 30 метаболических путей, аннотированных в терминах GO. Главным итогом этих взаимодействий, по-видимому, является связывание адениновых и гуаниновых нуклеотидов, которые, очевидно, обеспечивают реализацию нуклеотид-зависимых функций 26S- и 20S-протеасом. Поскольку развитие нейродегенеративной патологии чаще всего связано с региоселективным сниженим функциональной активности протеасом, положительный терапевтический эффект, очевидно, будут оказывать факторы, способствующие повышению активности протеасом. В любом случае фармакологическая регуляция протеасом мозга, по-видимому, реализуется через изменение состава и/или активности белков, ассоциированных с ними (деубиквитиназы, PKA, CaMKIIα и др.).

Эпилептический статус (ЭС) запускает множество патологических изменений в нервной системе, которые еще не до конца изучены и могут вести к развитию эпилепсии. В этой работе мы изучили эффекты действия ЭС на характеристики возбуждающей глутаматергической передачи в гиппокампе у крыс в литий-пилокарпиновой модели височной эпилепсии. Исследования проводились через 1 день (острая фаза модели), 3 и 7 дней (латентная фаза) и 30-80 дней (хроническая фаза) после ЭС. Используя метод ОТ-ПЦР в реальном времени, мы обнаружили, что в латентную фазу происходит снижение экспрессии генов субъединиц GluA1 и GluA2 AMPA-рецепторов, что может также сопровождаться повышением доли кальций-проницаемых AMPA-рецепторов, играющих существенную роль в патогенезе многих заболеваний ЦНС. В переживающих срезах мозга при регистрации полевых ответов в области CA1 гиппокампа в ответ на стимуляцию коллатералей Шаффера электрическим током разной силы мы выявили снижение эффективности возбуждающей синаптической нейротрансмиссии во всех фазах модели. Однако в хронической фазе обнаружили увеличение частоты спонтанных возбуждающих постсинаптических потенциалов, что свидетельствует о повышенной фоновой активности глутаматергической системы при эпилепсии. В пользу этого также указывает снижение порога экстензии задних конечностей в тесте максимального электрошока у крыс с височной эпилепсией по сравнению с контрольными животными. Полученные результаты свидетельствуют о наличии ряда функциональных изменений в глутаматергической системе, связанных с эпилептизацией мозга. Эти данные могут быть использованы для разработки антиэпилептогенной терапии.

В настоящее время подходы, применяемые для лечения инсульта, имеют существенные ограничения, а нейропротекторная терапия малоэффективна. В связи с этим поиск эффективных нейропротекторов и разработка новых нейропротективных стратегий при церебральной ишемии по-прежнему актуальны. Инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) играют важную роль в функционировании мозга, вовлечены в регуляцию роста, дифференцировки и выживаемости нейронов, нейрональной пластичности, пищевого поведения, контролируют периферический метаболизм и эндокринные функции. Они оказывают комплексное воздействие на мозг, в том числе демонстрируют нейропротекторное действие при церебральной ишемии и инсульте. В экспериментах на животных и клеточных культурах показано, что инсулин и IGF-1 в условиях гипоксии улучшают энергетический обмен в нейронах и глиальных клетках, оказывают положительное влияние на микроциркуляцию крови в мозге, восстанавливают функции нервных клеток и процессы нейропередачи, оказывают противовоспалительное и антиапоптотическое действие на клетки мозга. Наибольший интерес для клиники представляет интраназальный путь введения инсулина и IGF-1, поскольку он позволяет дозированно доставлять их непосредственно в мозг, минуя гематоэнцефалический барьер. Интраназально вводимый инсулин демонстрирует выраженный положительный эффект при коррекции когнитивных нарушений у пожилых людей с нейродегенеративными и метаболическими расстройствами. Инсулин и IGF-1, вводимые интраназально, повышают выживаемость животных с ишемическим инсультом. В обзоре обсуждаются данные литературы и результаты собственных исследований о механизмах нейропротекторного действия интраназально вводимых инсулина и IGF-1 при церебральной ишемии и перспективы их применения для нормализации функций ЦНС и снижения нейродегенеративных изменений при этой патологии.

Хроническое воздействие алкоголя характеризуется нарушениями нейропластичности, при этом нейротрофический фактор мозга (BDNF) может являться ключевым звеном молекулярных механизмов этого патологического процесса. Цель обзора - анализ актуальных данных литературы, полученных в исследованиях на животных и клиническом материале, относительно участия BDNF в нейропластичности в условиях формирования зависимости от алкоголя. В экспериментах на грызунах продемонстрировано, что при потреблении алкоголя происходят регион-специфичные изменения уровня BDNF, что может сопровождаться структурными перестройками нейронов и нарушениями различных форм поведения. При этом BDNF нивелирует нарушения нейропластических процессов, вызванных воздействием алкоголя. Согласно результатам клинических исследований, показатели, характеризующие BDNF, связаны с нарушениями нейропластичности, которые сопровождают алкогольную зависимость. Так, полиморфизм rs6265 гена BDNF может отражать специфику макроструктурных изменений ЦНС, тогда как периферическая концентрация BDNF ассоциирована с уровнем тревожности и депрессивности, а также выраженностью когнитивных нарушений. Таким образом, BDNF вовлечён в механизмы нейропластичности при алкогольной зависимости, при этом показатели, характеризующие BDNF, могут быть использованы в качестве биомаркеров, диагностического или прогностического фактора в наркологической практике.