Фактор фон Виллебранда и миелопероксидаза как лабораторные предикторы выживаемости при тяжелом течении COVID-19

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Тяжелый острый респираторный синдром, запускаемый вирусом SARS-CoV-2, обозначил центральную роль в патогенезе иммунотромбоза. При тяжелом течении COVID-19 описано массивное повреждение эндотелия с высвобождением большого количества мультимеров фактора фон Виллебранда (vWF) и последующим потреблением ADAMTS-13. Активация клеток врожденного иммунитета, в том числе нейтрофилов, приводит к образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs) и высвобождению миелопероксидазы (МПО), что, в свою очередь, способствует распространению процессов воспаления и тромбоза в микрососудистом русле. Цель — оценить прогностическую ценность концентрации vWF, ADAMTS-13 и MПO в отношении внутрибольничной смертности у пациентов с тяжелой формой COVID-19, нуждающихся в искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Методы. Проведено одноцентровое наблюдательное исследование с участием 79 пациентов с тяжелым течением COVID-19, находившихся в отделении интенсивной терапии на ИВЛ. У всех пациентов определялись концентрации vWF, ADAMTS-13 и MПO в сыворотке крови, а также другие показатели — потенциальные предикторы внутрибольничной смертности. Результаты. Путем проведения многофакторного анализа было показано, что увеличение концентрации таких маркеров, как антиген vWF (vWF:Aг) и MПO человека (MПO:Aг), достоверно и независимо связано с высокой вероятностью смертности; vWF:Aг (ЕД/дл): скорректированное ОШ 3,360; 95%-й ДИ 1,562–7,228; р = 0,0019; MПO:Aг (нг/мл): скорректированное ОШ 1,062; 95%-й ДИ 1,024–1,101; р = 0,0011. На основании этих результатов был получен упрощенный показатель смертности, и пациенты были классифицированы как имеющие значения данного показателя выше или ниже медианного: высокое значение показателя было связано с более низкой кумулятивной выживаемостью (p < 0,0001), в 50% случаев смерть наступала на 13-е сут госпитализации. Выводы. При тяжелом течении COVID-19, требующем ИВЛ, повышенные концентрации МПО и vWF на момент поступления коррелируют с плохой выживаемостью.

Об авторах

Александр Давидович Макацария

Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: gemostasis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7415-4633
SPIN-код: 7538-2966
Scopus Author ID: 6602363216
ResearcherId: M-5660-2016

д.м.н., профессор, академик РАН

Россия, Москва

Джамиля Хизриевна Хизроева

Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: jamatotu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0725-9686
SPIN-код: 8225-4976
Scopus Author ID: 57194547147
ResearcherId: F-8384-2017

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Иегуда Шенфельд

Университет Ариэль

Email: yehuda.shoenfeld@sheba.health.gov.il
ORCID iD: 0000-0003-2802-4090
SPIN-код: 5950-3930

доктор медицины, профессор

Израиль, Ариэль

Мария Владимировна Третьякова

Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: tretyakova777@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3628-0804
SPIN-код: 1463-0065

к.м.н., доцент

Россия, Москва

Екатерина Викторовна Слуханчук

Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского

Email: beloborodova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7441-2778
SPIN-код: 7423-8944

к.м.н., доцент

Россия, Москва; Москва

Андрей Сергеевич Шкода

Городская клиническая больница № 67 имени Л.А. Ворохобова

Email: 67gkb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9783-1796
SPIN-код: 5388-7701

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Людмила Леонидовна Панкратьева

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева

Email: liudmila.pankratyeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1339-4155
SPIN-код: 5465-1880
Scopus Author ID: 7006391091

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Михаил Игоревич Петровский

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: michael@cs.msu.su
ORCID iD: 0000-0002-1236-398X
SPIN-код: 3639-0239

к.ф.-м.н.

Россия, Москва

Игорь Валерьевич Машечкин

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: mash@cs.msu.su
ORCID iD: 0000-0002-9837-585X
SPIN-код: 6924-0704

д.ф.-м.н.

Россия, Москва

Дмитрий Владиславович Блинов

Институт превентивной и социальной медицины; Клинический госпиталь «Лапино» группы компаний «Мать и Дитя»

Email: blinov2010@googlemail.com
ORCID iD: 0000-0002-3367-9844
SPIN-код: 9779-8290
Scopus Author ID: 6701744871
ResearcherId: E-8906-2017

к.м.н.

Россия, Москва; Московская область

Жан-Кристоф Раймонд Грис

Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Университетская клиника Нима; Университет Монпелье

Email: jean.christophe.gris@chu-nimes.fr
ORCID iD: 0000-0002-9899-9910
Scopus Author ID: 7005114260

доктор медицины, д.м.н., профессор

Россия, Москва; Ним, Франция; Монпелье, Франция

Виктория Омаровна Бицадзе

Первый Московский государственный университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: vikabits@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8404-1042
SPIN-код: 5930-0859

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Bonaventura A, Vecchié A, Dagna L, et al. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19. Nat Rev Immunol. 2021;21:319–329. doi: https://doi.org/10.1038/s41577-021-00536-9
  2. Landau N, Shoenfeld Y, Negru L, et al. Exploring the pathways of inflammation and coagulopathy in COVID-19: A narrative tour into a viral rabbit hole. Int Rev Immunol. 2021;22:1–9. doi: https://doi.org/10.1080/08830185.2021.1993211
  3. Макацария А.Д., Слуханчук Е.В., Бицадзе В.О., и др. Тромботический шторм, нарушения гемостаза и тромбовоспаление в условиях COVID-19 // Акушерство, гинекология и репродукция. — 2021. — Т. 15. — № 5. — С. 499–514. [Makatsariya AD, Slukhanchuk EV, Bitsadze VO, et al. Thrombotic storm, hemostasis disorders and thromboinflammation in COVID-19. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2021;15(5):499–514. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.247
  4. Iba T, Levy JH, Levi M, et al. Coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(9):2103–2109. doi: https://doi.org/10.1111/jth.14975
  5. Макацария А.Д., Григорьева К.Н., Мингалимов М.А., и др. Коронавирусная инфекция (COVID-19) и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания // Акушерство, гинекология и репродукция. — 2020. — Т. 14. — № 2. — С. 123–131. [Makatsariya AD, Grigoreva KN ingalimov M.A., et al. Coronavirus disease (COVID-19) and disseminated intravascular coagulation syndrome. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2020;14(2):123–131. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17749/2313-7347.132
  6. Бицадзе В.О., Слуханчук Е.В., Хизроева Д.Х., и др. Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NETs) в патогенезе тромбоза и тромбовоспалительных заболеваний // Вестник РАМН. — 2021. — Т. 76. — № 1. — C. 75–85. [Bitsadze VO, Slukhanchuk EV, Khizroeva JKh, et al. Extracellular Neutrophil Traps (NETs) in the Pathogenesis of Thrombosis and Thromboinflammation. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(1):75–85. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15690/vramn1395
  7. Favaloro EJ, Henry BM, Lippi G. Increased VWF and Decreased ADAMTS-13 in COVID-19: Creating a Milieu for (Micro)Thrombosis. Semin Thromb Hemost. 2021;47(4):400–418. doi: https://doi.org/10.1055/s-0041-1727282
  8. Fujimura Y., Holland LZ. COVID-19 microthrombosis: unusually large VWF multimers are a platform for activation of the alternative complement pathway under cytokine storm. Int J Hematol. 2022;115(4):457–469. doi: https://doi.org/10.1007/s12185-022-03324-w
  9. Hafez W, Ziade MA, Arya A, et al. Reduced ADAMTS-13 Activity in Correlation with Pathophysiology, Severity, and Outcome of COVID-19: A Retrospective Observational Study. Int J Infect Dis. 2022;117:334–344. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2022.02.019
  10. Nguyen TC, Liu A, Liu L, et al. Acquired ADAMTS-13 deficiency in pediatric patients with severe sepsis. Haematologica. 2007;92(1):121–124. doi: https://doi.org/10.3324/haematol.10262
  11. Ruf W, Ruggeri Z. Neutrophils release brakes of coagulation. Nat Med. 2010;16(8):851–852. doi: https://doi.org/10.1038/nm0810-851
  12. Макацария А.Д., Слуханчук Е.В., Бицадзе В.О., и др. Внеклеточные ловушки нейтрофилов участие в процессах воспаления и дизрегуляции гемостаза, в том числе у пациентов с COVID-19 и тяжелой акушерской патологией // Акушерство, гинекология и репродукция. —2021. — Т. 15. — № 4. — С. 335–350. [Makatsariya AD, Slukhanchuk EV, Bitsadze VO, et al. Neutrophil extracellular traps: a role in inflammation and dysregulated hemostasis as well as in patients with COVID-19 and severe obstetric pathology. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2021;15(4):335–350. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.238
  13. Pramitasuri TI, Laksmidewi AAAP, Putra IBK, et al. Neutrophil Extracellular Traps in Coronavirus Disease-19-Associated Ischemic Stroke: A Novel Avenue in Neuroscience. Exp Neurobiol. 2021;30(1):1–12. doi: https://doi.org/10.5607/en20048
  14. Loria V, Dato I, Graziani F, et al. Myeloperoxidase: a new biomarker of inflammation in ischemic heart disease and acute coronary syndromes. Mediators Inflamm. 2008;2008:135625. doi: https://doi.org/10.1155/2008/135625
  15. Lissalde-Lavigne G, Combescure C, Muller L, et al. Simple coagulation tests improve survival prediction in patients with septic shock. J Thromb Haemost. 2008;6(4):645–653. doi: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2008.02895
  16. Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) as markers of disease severity in COVID-19. medRxiv. 2020;2020.04.09.20059626. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.09.20059626
  17. Sweeney JM, Barouqa M, Krause GJ, et al. Evidence for secondary thrombotic microangiopathy in COVID-19. medRxiv. 2020;2020.10.20.20215608. doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.20.20215608
  18. Henry BM, Benoit SW, de Oliveira MHS, et al. ADAMTS-13 activity to von Willebrand factor antigen ratio predicts acute kidney injury in patients with COVID-19: Evidence of SARS-CoV-2 induced secondary thrombotic microangiopathy. Int J Lab Hematol. 2021;43(Suppl1):129–136. doi: https://doi.org/10.1111/ijlh.13415
  19. Rauch A, Labreuche J, Lassalle F, et al. Coagulation biomarkers are independent predictors of increased oxygen requirements in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(11):2942–2953. doi: https://doi.org/10.1111/jth.15067
  20. Ward SE, Curley GF, Lavin M, et al. Irish COVID-19 Vasculopathy Study (ICVS) Investigators. Von Willebrand factor propeptide in severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): evidence of acute and sustained endothelial cell activation. Br J Haematol. 2021;192(4):714–719. doi: https://doi.org/10.1111/bjh.17273
  21. Vassiliou AG, Keskinidou C, Jahaj E, et al. ICU admission levels of endothelial biomarkers as predictors of mortality in critically ill COVID-19 patients. Cells. 2021;10(1):186. doi: https://doi.org/10.3390/cells10010186
  22. Tiscia GL, Favuzzi G, De Laurenzo A, et al. CSS COVID-19 Group. Reduction of ADAMTS-13 levels predicts mortality in SARS-CoV-2 patients. TH Open. 2020;4(3):e203–e206. doi: https://doi.org/10.1055/s-0040-1716379
  23. Pascreau T, Zia-Chahabi S, Zuber B, et al. ADAMTS 13 deficiency is associated with abnormal distribution of von Willebrand factor multimers in patients with COVID-19. Thromb Res. 2021;204:138–140. doi: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2021.02.008
  24. De Jongh R, Ninivaggi M, Mesotten D, et al. Vascular activation is a strong predictor of mortality in coronavirus disease 2019 patients on the ICU. Blood Coagul Fibrinolysis. 2021;32(4):290–293. doi: https://doi.org/10.1097/MBC.0000000000001007
  25. Ryabkova VA, Churilov LP, Shoenfeld Y. Influenza infection, SARS, MERS and COVID-19: Cytokine storm — The common denominator and the lessons to be learned. Clin Immunol. 2021;223:108652. doi: https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108652
  26. Ryabkova VA, Churilov LP, Shoenfeld Y. Influenza infection, SARS, MERS and COVID-19: Cytokine storm — The common denominator and the lessons to be learned. Clin Immunol. 2021;223:108652. doi: https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108652

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Блок-схема участников исследования

Скачать (208KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Корреляция Спирмена между переменными (тепловая карта)

Скачать (167KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Получение ROC-кривой (receiving operating characteristic) для ассоциации значений упрощенной оценки смертности, рассчитанной как 1,212×(vWF:Aг, МЕ/мл) + 0,06×(MПO:Aг, нг/мл), с внутрибольничной смертностью

Скачать (168KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Кумулятивная выживаемость пациентов с высоким и низким значениями показателя смертности

Скачать (125KB)
Метаданные

© Издательство "Педиатръ", 2022

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».