Клиническая гетерогенность и молекулярно-генетические причины в когорте пациентов с нарушением формирования пола

Обоснование. Нарушения формирования пола (НФП) относятся к группе редких врожденных аномалий, которые характеризуются несоответствием генетического, гонадного, фенотипического и психологического пола. Диагностика и планирование оказания помощи требуют комплексного подхода и должны осуществляться мультидисциплинарной группой специалистов.

Цель. Анализ частоты установления генетических причин при различных формах НФП путем применения оригинальной панели таргетного секвенирования с последующим установлением ассоциаций выявленных генетических вариантов с характером клинических проявлений.

Материалы и методы. Проведено молекулярно-генетическое исследование с помощью метода таргетного секвенирования нового поколения (NGS) на приборе MiSeq (платформа Illumina) с участием 28 пациентов с клинически верифицированным диагнозом НФП кариотипа 46, ХY. Для данного исследования разработали панель генов HaloPlex (Agilent), включающую в себя кодирующие области 80 генов-кандидатов, ассоциированных с НФП. Выявленные варианты затем проверили секвенированием по Сэнгеру. Биоинформационный анализ проводился с использованием баз OMIM, проекта «1000 геномов», ESP6500, Genome Aggregation Database projects. Генетические варианты классифицировали в соответствии с рекомендациями Американского колледжа медицинской генетики и геномики.

Результаты. Генетические варианты, оцененные как вероятно патогенные, патогенные и неизвестной значимости, выявили у 39% пациентов с НФП. В ассоциации с клиническим фенотипом нарушения половой дифференцировки их определили в качестве каузативных. В 82% случав выявлено не более одного вероятно патогенного варианта, в 18% – два, что свидетельствовало об олигогенном генезе НФП. К ранее не описанным отнесли 43% среди выявленных генетических вариантов. В ассоциации с клиническим фенотипом варианты в генах NR5A1 и MAP3K1 выявили у 4 пациентов с гонадным дисгенезом (по 2 случая). Мутации в гене AR были представлены полной резистентностью к андрогенам у 3 пациентов. Вариант в гене MAMLD1 имел место у пациента с проксимальной формой гипоспадии, в гене CYP17A1 – при редкой форме врожденной гиперплазии коры надпочечников – дефиците фермента 17α-гидроксилазы. У 2 пациентов обнаружили олигогенный генез НФП. У 1-го представлен мутациями в генах MAP3K1 и MAMLD1 с клиническим фенотипом промежностной гипоспадии, у 2-го – мутациями в AR и SEMA3A, что клинически было продемонстрировано парциальной формой резистентности к андрогенам и явилось основанием для смены пола воспитания на женский. Оба случая вариантов в гене стероидогенного фактора NR5A1 были представлены семейными формами.

Заключение. Включение в спектр обследования при НФП секвенирования нового поколения с использованием таргетных панелей генов улучшает понимание генетических основ нарушений половой дифференцировки, что в ряде случаев также оказывает влияние на коррекцию терапии и присвоение паспортного пола воспитания.