Clinical heterogeneity and molecular genetic causes in a cohort of patients with disorders/differences of sex development

封面

如何引用文章

全文:

详细

Background. Disorders of sex development (DSD) are a group of rare congenital conditions. Clinical management of patients with DSD is often difficult and requires multidisciplinary approach.

Aim. Analysis of the frequency of establishing genetic causes in various forms of DSD by using an original targeted sequencing panel with subsequent establishment of associations of the identified genetic variants with the nature of clinical manifestations.

Materials and methods. Conducted a clinical examination, karyotype analysis followed by the next generation sequencing (NGS) using MiSeq (Illumina) with the twenty-eight patients with different forms of 46, XY DSD were included. We designed HaloPlex (Agilent) gene panel that included coding regions of 80 candidate genes associated with DSD. All variants identified by NGS were confirmed by Sanger sequencing. We performed bioinformatics analysis using OMIM, “1000 genomes”, ESP6500, Genome Aggregation Database projects. To assess the clinical significance of the identified variants we used ClinVar database and American College of Medical Genetics and Genomics criteria.

Results. Out of 28 patients pathogenic, likely pathogenic, variants with unknown significance were identified in 11 patients (39%). In combination with clinical phenotype these variants were determined as causative for DSD. Nine patients (82%) had likely causative variants in one gene (of monogenic origin), while 18% had variants in two genes simultaneously (of oligogenic origin). 43% of the identified gene variants have not been previously reported. The variants in NR5A1 were associated with gonadal dysgenesis in two patients; the variants in MAP3K1 were also found in another two patients with gonadal dysgenesis, variants in AR – in three patients with CAIS, variant in MAMLD1 was associated with proximal form of hypospadias, variant in CYP17A1 was associated with testosterone biosynthetic defect. Among the two patients with variants of oligogenic origin, one had variants in MAP3K1 and MAMLD1 genes and was clinically characterized by hypospadias; the second had variants in AR and SEMA3A and was diagnosed with PAIS. There were also two patients with variants in NR5A1 of familial inheritance.

Conclusion. NGS-based targeted sequencing is a promising technique to improve the differential diagnosis, genetic counseling and management strategies for patients with DSD. Complex clinical examination followed by molecular genetic analysis improves the diagnosis, genetic counseling, and management strategies for patients with DSD including the assignment of sex of rearing.

作者简介

Irina Nikitina

Almazov National Medical Research Centre

编辑信件的主要联系方式.
Email: nikitina0901@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3713-5350

D. Sci. (Med.), Almazov National Medical Research Centre

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Leyla Sarakaeva

Almazov National Medical Research Centre

Email: sarale723@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2752-861X

Res. Assist., Almazov National Medical Research Centre

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Anna Kostareva

Almazov National Medical Research Centre

Email: nikitina0901@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9349-6257

D. Sci. (Med.), Almazov National Medical Research Centre

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Elena Kudryashova

Almazov National Medical Research Centre

Email: aksi-lena@rambler.ru

Cand. Sci. (Med.), Almazov National Medical Research Centre

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

参考

  1. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics. 2006;118(2):488-500. doi: 10.1542/peds.2006-0738
  2. Lee PA, Nordenström A, Houk CP, et al. Global Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care. Horm Res Paediatr. 2016;85(3):158-80. doi: 10.1159/000442975
  3. Kyriakou A, Lucas-Herald AK, McGowan R, et al. Disorders of sex development: advances in genetic diagnosis and challenges in management. Advances in Genomics and Genetics. 2015;5:165-7. doi: 10.2147/AGG.S53226
  4. Никитина И.Л. Старт пубертата – известное и новое. Артериальная гипертензия. 2013;19(3):227-36 [Nikitina IL. Start pubertata – izvestnoe i novoe. Arterialnaia gipertenziia. 2013;19(3):227-36 (in Russian)].
  5. Swaab DF, Garcia-Falueras A. Sexual differentiation of the human brain in relation to gender identity and sexual orientation. Funct Neurol. 2009;24(1):17-28.
  6. Diamond M, Sigmundson HK. Sex reassignment at birth. Long-term review and clinical implications. Arch Pediatr Adolesc Med. 1997;151(3):298-304.
  7. Fitzgerald PJ. A neurotransmitter system theory of sexual orientation. J Sex Med. 2008;5:746-8.
  8. Kim SW, Schenck CH, Grant JE, et al. Neurobiology of sexual desire. NeuroQuantology. 2013;11(2):332-59.
  9. Окулов А.Б. Становление педиатрической андрогеникологии как специальности. М.: Литерра, 2016 [Okulov AB. Formation of pediatric androgenicology as a specialty. Moscow: Literra, 2016 (in Russian)].
  10. Hiort O, Cools M, Springer A, et al. Addressing gaps in care of people with conditions affecting sex development and maturation. Nat Rev Endocrinol. 2019;15:615-22. doi: 10.1038/s41574-019-0238-y
  11. Jürgensen M, Rapp M, Döhnert U, et al. Assessing the health-related management of people with differences of sex development. Endocrine. 2021;71:675-80. doi: 10.1007/s12020-021-02627-y
  12. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30
  13. Database of Single Nucleotide Polymorphisms (dbSNP). Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/ Accessed: 15.12.2020.
  14. NHLBI Exome Sequencing Project (ESP). Available at: http://evs.gs.washington.edu/EVS/ Accessed: 20.03.2021.
  15. Exome Aggregation Consortium (ExAC). Available at: https://www.bioSTARs.org/p/195085/ Accessed: 20.03.2021.
  16. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Available at: http://www.omim.org/ Accessed: 16.03.2021.
  17. Fan Y, Zhang X, Wang L, et al. Diagnostic Application of Targeted Next-Generation Sequencing of 80 Genes Associated with Disorders of Sexual Development. Sci Rep. 2017;7:44536. doi: 10.1038/srep44536
  18. Dong Y, Yi Y, Yao H, et al. Targeted next-generation sequencing identification of mutations in patients with disorders of sex development. BMC Med Genet. 2016;17:23. doi: 10.1186/s12881-016-0286-2
  19. Eggers S, Sadedin S, van den Bergen JA, et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort. Genome Biol. 2016;17:243. doi: 10.1186/s13059-016-1105-y
  20. Buonocore F, Achermann JC. Human sex development: targeted technologies to improve diagnosis. Genome Biol. 2016;17:257. doi: 10.1186/s13059-016-1128-4
  21. Vilain E. Use of Next Generation Sequencing in Clinical Practice: The Example of Disorders/Differences of Sex Development. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2016;8(Suppl. 1):1-17.

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. Fig. 1. Molecular genetic study of MAP3K1 gene (sequencing fragment of the gene with the identified variant).

下载 (42KB)
索引源数据
3. Fig. 2. Patient 2. Molecular genetic study of the MAMLD1 gene, MAP3K1 gene (sequencing fragment of the gene with the identified variant).

下载 (28KB)
索引源数据
4. Fig. 3. Patient 2. Molecular genetic study of the MAMLD1 gene, MAP3K1 gene (sequencing fragment of the gene with the identified variant).

下载 (38KB)
索引源数据
5. Fig. 4. Patient 3. Molecular genetic study of the MAMLD1 gene (sequencing fragment of the gene with the identified variant).

下载 (37KB)
索引源数据
6. Fig. 5. Patient 5. Molecular genetic study of the AR gene (sequencing fragment of the gene with the identified variant).

下载 (44KB)
索引源数据
7. Fig. 6. Patient 6. Molecular genetic study of the AR gene (sequencing fragment of the gene with the identified variant).

下载 (28KB)
索引源数据
8. Fig. 7. Patient 8. Molecular genetic study of the NR5A1 gene (sequencing fragment of the gene with the identified variant).

下载 (29KB)
索引源数据
9. Fig. 8. Patient 9. Molecular genetic study of SEMA3A gene, AR gene (sequencing fragment of the gene with identified variant).

下载 (23KB)
索引源数据
10. Fig. 9. Patient 9. Molecular genetic study of the SEMA3A gene, AR gene (sequencing fragment of the gene with the identified variant).

下载 (28KB)
索引源数据
11. Fig. 10. Patient 10. Molecular genetic study of NR5A1 gene (sequencing fragment of the gene with the identified variant).

下载 (26KB)
索引源数据
12. Fig. 11. Patient 11. Molecular genetic study of the MAP3K1 gene (sequencing fragment of the gene with the identified variant).

下载 (40KB)
索引源数据
13. Fig. 12. Differentiated testicular tissue, hyperplasia of Leydig and Sertoli cells, no spermatogenesis. Hematoxylin-eosin staining, ×100.

下载 (539KB)
索引源数据

版权所有 © Consilium Medicum, 2021

Creative Commons License
此作品已接受知识共享署名-非商业性使用-相同方式共享 4.0国际许可协议的许可。
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».