Инфекция и иммунитет

Респираторные вирусные инфекции являются серьезной проблемой для здравоохранения, вызывая высокую заболеваемость и смертность, а также значительные социально-экономические потери. Это обусловливает необходимость проведения исследований по изучению иммунопатогенеза респираторных вирусных инфекций, разработке эффективных вакцин и противовирусных препаратов, а также мероприятий по мониторингу вирусных инфекций. Цель обзора — проанализировать современные методы моделирования респираторных вирусных инфекций ex vivo. Материал и методы. Проанализированы современные данные по разработке и применению моделей на основе первичных эпителиальных клеток (ПЭКК) из различных анатомических участков респираторного тракта человека (РТ) и 3D-клеточных культур. Обзор выполнен на основе анализа 158 публикаций. Поиск проводили по основным базам данных (Web of Science, PubMed, Scopus, Elsevier, Google Scholar и РИНЦ до января 2025 г.) с использованим ключевых слов: респираторные вирусы, первичные эпителиальные культуры, органоиды, иммунопатогенез, тропизм, клеточные рецепторы, цитокины. Результаты и обсуждение. Проведенный анализ показал, что модели на основе ПЭКК широко применяются в вирусологических исследованиях респираторных вирусных инфекций, однако это сопряжено с рядом недостатков. Более совершенными являются 3D-модели РТ (органоиды или мини-органы, сфероиды, «органы на чипе»), позволяющие не только воспроизводить инфекционные процессы, но и исследовать иммунопатогенез с учетом иммунометаболического и иммуноневрологического статуса. С применением ПЭКК и 3D-моделей РТ исследованы такие свойства ряда респираторных вирусов, актуальных в первой четверти XXI века (гриппа и парагриппа, пневмовирусов, коронавирусов, риновирусов, бокавирусов, аденовирусов), как тропизм к тканям, рецепторные взаимодействия и врожденный иммунный ответ. В обзоре также представлены сведения о перспективных моделях респираторных вирусных инфекций, воспроизводящих ключевые аспекты физиологии респираторного тракта. Заключение. Основной биотехнологической целью вирусологических исследований, касающихся респираторных вирусных инфекций, является создание многопараметрической, воспроизводимой и экономичной системы моделирования РТ, имитирующей его морфологическую и функциональную структуру.

Введение. Поверхностный VP1 норовируса состоит из двух доменов: оболочечного S-домена и выступающего за пределы капсида P-домена. За формирование внутреннего каркаса капсида отвечает домен S, образованный N-концевой последовательностью белка. Цель работы — получить рекомбинантный S-домен белка VP1 норовируса и охарактеризовать его иммуногенные и антигенные свойства. Материалы и методы. Клонирование последовательности, кодирующей S-домен белка VP1 норовируса, моделирование структуры поверхностных белков с помощью ресурса Swiss-model, микробиологические методы работы с клетками E. coli, которые являются продуцентами рекомбинантных белков, полимеразная цепная реакция, электрофорез нуклеиновых кислот в агарозном геле и белков в полиакриламидном геле, аффинная хроматография, иммуноферментный анализ, электронная микроскопия. Результаты. Получена генетическая конструкция, кодирующая рекомбинантный S-домен белка VP1 норовируса генотипа GII.4, оптимизированная для высокоэффективной экспрессии в E. coli. Генетической конструкцией были трансформированы клетки E. coli штамма Rosetta 2. Подобраны и оптимизированы условия продукции и очистки рекомбинантного белка. Получен стабильный, растворимый рекомбинантный белок, воспроизводящий S-домен белка VP1 норовируса и образующий вирусоподобные частицы диаметром 30 нм. Иммунизация мышей полученным белком вызывала наработку антител к нему, в том числе наработку низкоавидных антител класса IgM. При оценке антигенных свойств было показано, что в крови волонтеров присутствуют антитела, способные специфически взаимодействовать с рекомбинантным S-доменом. Титры этих антител соответствовали титрам антител к полноразмерному белку VP1, но авидность антител была существенно ниже авидности антител к полноразмерному VP1. Вероятно, это явление связано с локализацией S-домена белка, который скрыт внутри вирусной частицы. Заключение. Проведенные исследования позволили охарактеризовать антигенные и иммуногенные свойства рекомбинантного белка, воспроизводящего структуру S-домена VP1 норовируса. Была показана способность S-домена VP1 норовируса индуцировать иммунные реакции, а также формировать вирусоподобные частицы.

Clostridioides difficile — анаэробная спорообразующая энтеропатогенная бактерия, являющаяся одним из наиболее распространенных оппортунистических патогенов человека. Ее патогенность обусловлена продукцией токсинов, споруляцией, формированием биопленок и способностью противостоять множественным стрессовым воздействиям внутри организма-хозяина. Помимо этих хорошо известных механизмов, C. difficile обладает довольно сложной системой CRISPR-Cas, включающей в себя два cas-оперона и множество CRISPR-кассет. Хотя системы CRISPR-Cas преимущественно исследуются с точки зрения их функций адаптивных иммунных механизмов против бактериофагов и других мобильных генетических элементов, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что эти системы также могут быть включены в другие внутриклеточные процессы, участвующие в регуляции физиологии, адаптации и вирулентности бактерий. Однако регуляция и функциональная динамика системы CRISPR-Cas у C. difficile остаются в значительной степени неизученными. В настоящем исследовании была изучена регуляция системы CRISPR-Cas у C. difficile под действием факторов, индуцирующих образование биопленок. При помощи метода количественной ПЦР была выявлена индукция нескольких CRISPR-кассет и неполного cas-оперона при высоких внутриклеточных уровнях циклического ди-гуанозинмонофосфата, вторичного мессенджера и ключевого регулятора перехода к неподвижному фенотипу у бактерий. Данные результаты были частично подтверждены экспериментами по эффективности интерференции. Другой фактор образования биопленок, вторичная желчная соль дезоксихолат натрия, также увеличивала экспрессию двух cas-оперонов и одной CRISPR-кассеты, что свидетельствует об ее возможной роли в регуляции данной системы CRISPR-Cas при стрессах, связанных с обитанием внутри организма-хозяина. Кроме того, в данной работе мы выявили, что глюкоза обладает регуляторным эффектом на систему CRISPR-Cas у C. difficile. Повышенная концентрация глюкозы в питательной среде индуцировала экспрессию неполного cas-оперона и CRISPR 3–4 кассет, но при этом подавляла функциональность данной системы на уровне эффективности интерференции. Таким образом, полученные результаты демонстрируют, что система CRISPR-Cas энтеропатогенной бактерии C. difficile реагирует на сигналы, индуцирующие образование биопленок, и на доступность питательных веществ на уровне экспрессии ее составных компонентов и на функциональном уровне. Полученные данные показывают возможную связь между регуляцией системы CRISPR-Cas и ключевыми аспектами физиологии этой бактерии, ее адаптацией к организму-хозяину. Настоящая работа также выявила потенциальное наличие неклассических функций у CRISPR-Cas системы C. difficile, которые могут играть важную роль в выживании и патогенезе C. difficile.

Вирус герпеса человека 6А (ВГЧ6А) и вирус герпеса человека 6В (ВГЧ6B) — убиквитарные вирусы, инфицирующие более 95% мирового населения. Клинические проявления ВГЧ6-инфекции и ассоциированных с ней заболеваний разнообразны, что может зависеть от молекулярно-генетических особенностей вирусов, проявляющихся на уровне геновариантов. Оценка значения молекулярно-генетического разнообразия двух вирусов затруднена вследствие отсутствия их внутривидовой классификации. Целью работы стала разработка внутривидовой классификации ВГЧ6А и ВГЧ6В. С использованием 50 и 207 полногеномных последовательностей ВГЧ6А и ВГЧ6В, полученных из банка данных NCBI Nucleotide, проанализированы различные фрагменты генома вирусов. Множественное выравнивание последовательностей выполняли с применением алгоритма MAFFT L-INS-i, для построения дендрограмм использовали модель нуклеотидных замен «F81» и метод максимального правдоподобия. Нуклеотидные замены определяли относительно референсных последовательностей X83413 (ВГЧ6А) и AF157706 (ВГЧ6В). Геноварианты выделяли на основании анализа нуклеотидных замен в вариабельных позициях фрагмента. В дальнейшем результаты подтверждали построением дендрограмм. Была произведена оценка возможности применения различных фрагментов генома ВГЧ6А и ВГЧ6В для построения внутривидовой классификации двух вирусов. В результате анализа в качестве оптимального были выбраны фрагменты U90(part206) и U90В(part431), являющиеся продуктом ПЦР для дифференциальной детекции ВГЧ6А и ВГЧ6В. На основании нуклеотидных последовательностей выбранных фрагментов построена внутривидовая классификация ВГЧ6А и ВГЧ6В, включающая по семь геновариантов каждого вида вируса. Геноварианты характеризовались уникальным нуклеотидным составом в определенных нами сигнатурных позициях. Установлено минимальное (0,001 и менее для обоих вирусов) нуклеотидное разнообразие последовательностей в пределах выделенных геновариантов. Разработанная классификация отражает филогенетические взаимоотношения циркулирующих и хромосомно-интегрированных форм ВГЧ6А и ВГЧ6В: дивергенцию геновариантов ВГЧ6А в зависимости от формы персистенции и сайта интеграции вируса и коэволюцию двух форм ВГЧ6В в пределах нескольких геновариантов. В результате дальнейших исследований молекулярно-генетического разнообразия вирусов в различных регионах России и мира классификация может быть дополнена. Способ классификации ВГЧ6А и ВГЧ6В характеризуется простотой, технологической доступностью и может быть внедрен в лабораториях разного уровня технического оснащения. Разработанная классификация может использоваться для изучения влияния молекулярно-генетического разнообразия вирусов на клинические характеристики ассоциированных заболеваний, оптимизации системы эпидемиологического надзора за ВГЧ6А/В-инфекцией, разработке новых подходов к диагностике, профилактике и лечению ВГЧ6-инфекции.

Введение. Сепсис представляет собой тяжелый жизнеугрожающий клинический синдром, характеризующийся нарушением регуляции иммунного ответа организма на инфекцию. Такой дезадаптивный ответ способствует обширному повреждению эндотелия и нарушениям коагуляции, часто прогрессирующим в полиорганную дисфункции и летальный исход. Показатели смертности остаются высокими, что подчеркивает острую необходимость в подборе надежных биомаркеров для раннего выявления пациентов высокого риска, что особенно актульно для стран с низким и средним уровнем дохода (СНСД), где доступ к передовым диагностическим и терапевтическим ресурсам ограничен. Моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1) — это хемокин, отражающий гиперактивацию врожденного иммунитета, в то время как D-димер указывает на активацию коагуляции и фибринолиза. Хотя оба биологических каскада играют центральную роль в патофизиологии сепсиса, данных, оценивающих их совокупное прогностическое значение в условиях СНСД, получено недостаточно. Целью данного исследования была оценка прогностической значимости определения уровня MCP-1 и D-димера — как по отдельности, так и в сочетании — для прогнозирования 28-дневной смертности у пациентов с сепсисом. Материалы и методы. Было проведено проспективное когортное исследование с участием 83 взрослых пациентов с впервые диагностированным сепсисом в больнице общего профиля им. д-ра Сайфула Анвара в Маланге, Индонезия. На момент постановки диагноза уровень MCP-1 в сыворотке крови измерялся с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), а уровень D-димера в плазме — методом иммунотурбидиметрии. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 28 дней, а результаты выживаемости оценивались с помощью анализа выживаемости Каплана–Майера и регрессионных моделей пропорциональных рисков Кокса. Результаты. Из 83 участников 58 пациентов (70%) умерли в течение 28 дней. У невыживших пациентов наблюдались значительно более высокие уровни MCP-1 и D-димера по сравнению с выжившими. Концентрация MCP-1 ≥ 123,03 пг/мл была значимо связана с повышенной смертностью (ОР 2,664, p = 0,005). Повышенный уровень D-димера (≥ 43,5 мг/л ФЭЕ [фибриноген-эквивалентная единица]) сам по себе не всегда являлся неблагоприятным прогностическим признаком, однако сочетанное повышение содержания D-димера и MCP-1 являлось более точным предиктором летального исхода (ОР 3,986, p = 0,037). Заключение. Одновременное повышение уровня MCP-1 и D-димера позволяет выявить пациентов с сепсисом, имеющих значительно повышенный риск смерти. Указанные данные подтверждают потенциальную применимость сочетанной оценки воспалительных и коагуляционных биомаркеров для ранней стратификации риска, а также подчеркивают центральную роль оси воспаление–коагуляция в патофизиологии сепсиса, что особенно актуально для клинической практики в условиях ограниченных ресурсов.

Введение. Сахарный диабет 1 типа (СД1) — хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммуноопосредованным разрушением β-клеток поджелудочной железы, приводящим к дефициту инсулина. Воспалительные цитокины, в частности интерлейкин-6 (IL-6), играют центральную роль в этом патологическом процессе, стимулируя провоспалительные иммунные реакции. Последние данные свидетельствуют об участии микроРНК, особенно miR-146a и miR-155, в регуляции активации иммунных клеток и эффектов цитокинов. Нарушение регуляции указанных микроРНК может нарушать иммунный гомеостаз и способствовать прогрессированию СД1. Целью данного исследования было изучение уровней экспрессии miR-146a и miR-155 у пациентов с СД1 типа и их взаимосвязи с уровнем IL-6 в сыворотке крови. Материалы и методы. В исследовании «случай–контроль» приняли участие 150 человек, включая 100 человек с диагнозом СД1 и 50 здоровых лиц контрольной группы. От пациентов с СД1 были получены образцы периферической крови для определения уровня глюкозы в крови натощак, гликированного гемоглобина и IL-6 методом иммуноферментного анализа. Для оценки экспрессии miR-146a и miR-155 использовалась количественная полимеразная цепная реакция в реальном времени, нормализованная по уровню miR-16 в качестве внутреннего контроля. Результаты. В ходе исследования обнаружено достоверное повышение уровня глюкозы в крови натощак, гликированного гемоглобина и IL-6 у пациентов по сравнению с контрольной группой (p < 0.0001). Кроме того, экспрессия miR-146a увеличилась в 3.1 раза, а экспрессия miR-155 — в 1.58 раза у пациентов с СД1 по сравнению со здоровыми людьми. Выводы. Достоверное усиление экспрессии микроРНК miR-146a и miR-155, наряду с повышенным уровнем провоспалительного цитокина IL-6 в сыворотке крови, подчеркивает их ключевую роль в иммунопатогенезе СД1, свидетельствуя о том, что miR-146a и miR-155 могут выступать в качестве ключевых регуляторов иммунного ответа, способствуя аутоиммунному разрушению β-клеток поджелудочной железы. Более того, комбинированная оценка уровня miR-146a и miR-155 и IL-6 может служить значимыми молекулярными биомаркерами для ранней диагностики, прогнозирования заболевания и разработки новых иммуномодулирующих терапевтических стратегий при лечении СД1.

Введение. Употребление метамфетамина подавляет как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ, существенно снижая способность организма бороться с патогенами и сохранять целостность слизистых оболочек. Такая иммуносупрессия повышает восприимчивость к оппортунистическим инфекциям, таким как вызванной вирусом простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), способствует его реактивации, нарушает баланс и разнообразие микробиоты полости рта и ускоряет воспалительные процессы в тканях полости рта. В результате усугубляется течение широкого спектра заболеваний полости рта, включая гингивит, пародонтит, кариес зубов, поражения слизистой оболочки полости рта и замедляет заживление ран в полости рта. Целью исследования было изучение уровней интерферона-альфа (IFNα), интерферона-гамма (IFNγ) и интерлейкина-29 (IL-29) у лиц, употребляющих метамфетамин, при инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) или без нее, а также изучить их связь с развитием гингивита. Материалы и методы. В исследовании случай-контроль приняли участие 88 мужчин в возрасте от 20 до 35 лет, разделенных на четыре группы: здоровая контрольная группа, лица, употребляющие метамфетамин, с инфекцией ВПГ-1 и пациенты с гингивитом. У всех участников были собраны образцы зубодесневой жидкости (ЗДЖ) для определения концентрации IFNα, IFNγ и IL-29 с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Результаты. Уровни IFNα и IFNγ были самыми высокими в группе здоровых людей и значительно снижены в группах лица, употребляющих метамфетамин, с ВПГ-1 и пациентов с гингивитом (p < 0,05). Напротив, уровни IL-29 были значительно повышены у пациентов с гингивитом по сравнению со всеми другими группами. Более того, у лиц, употребляющих метамфетамин, с инфекцией ВПГ-1 наблюдалась значительно более высокая концентрация IL-29, чем у лиц, употребляющих метамфетамин, без инфекции ВПГ-1. Заключение. Употребление метамфетамина и инфекция ВПГ-1 достоверно ухудшают иммунный цитокиновый ответ, что отражается в выраженном снижении уровня IFNα и IFNγ на фоне повышения уровня IL-29. Выраженное повышение уровня IL-29 было наиболее представлено у пациентов с гингивитом, что указывает на потенциальную роль указанного цитокина в усилении местных воспалительных процессов и содействии разрушению тканей пародонта.

Введение. Специфическая профилактика вакциноуправляемых инфекций (ВУИ) — кори, краснухи, паротита и дифтерии — главная предпосылка радикального снижения их частоты в Российской Федерации. В 2024–2025 гг. случаев ВУИ в Херсонской области зарегистрировано не было, что, вероятно, обусловлено уровнем популяционного иммунитета. Вместе с тем оценить реальное число лиц, иммунных в отношении ВУИ, возможно лишь по результатам сероэпидемиологического мониторинга популяционного иммунитета. Цель исследования — изучение уровня популяционного иммунитета населения некоторых районов Херсонской области к возбудителям кори, краснухи, паротиту и дифтерии. Материалы и методы. В исследовании участвовали 2807 волонтеров в семи муниципальных округах области в возрасте от 1 года до 70+ лет. Когорта волонтеров, стратифицированная по возрасту (1–5, 6–11, 12–17, 18–29, 30–39, 40–49, 50–59, 60–69, 70 лет и старше), была сформирована с соблюдением принципа рандомизации с использованием веб-приложения. В ходе исследования участники заполняли анкету. Определяли IgG-антитела к возбудителям кори, краснухи, паротита и дифтерийному токсину методом ИФА с использованием тест-систем российского производства. Результаты. Среднекогортный уровень серопревалентности волонтеров Херсонской области к вирусам кори, краснухи, паротита и дифтерийному токсину составил 83,4, 95,1, 65,7 и 83,4% соответственно. Наименее защищенными в отношении кори, краснухи и паротита были взрослые 18–29 лет (корь — менее 70% серопозитивных, краснуха — 84,5%, паротит — 44,6%), наиболее защищенными — лица 50 лет и старше (корь — 91,5–99,4% серопозитивных, краснуха — более 98%, паротит — 74,5–87,1%). В то же время лица старше 60 лет оказались наименее защищенными в отношении дифтерии: уровень серопревалентности составил 63,8–76,5%. В детских группах максимальная серопревалентность отмечена в группе 6–11 лет: корь — 90,8% серопозитивных, краснуха — более 96,9%, паротит — 64,6%, дифтерия — 90,4%. Большинство волонтеров имели низкий и средний уровни антител к вирусу кори и дифтерийному токсину, высокий — к вирусу краснухи. Серопозитивность «наивных» волонтеров, которые отрицали факт заболевания и вакцинации, свидетельствует о недостаточной лабораторной диагностике вакциноуправляемых инфекций в Херсонской области. Заключение. Уровень популяционного иммунитета населения обследованных территорий Херсонской области соответствовал критерию эпидемиологического благополучия только в отношении краснухи: доля серонегативных лиц составила менее 10%. Недостаточная серопревалентность к вирусам кори и паротита, а также к C. diphtheriae создает условия для распространения этих инфекций среди населения.

Одним из ключевых этапов патогенеза туберкулеза является гранулемогенез — образование специализированных клеточных структур, формирующихся в очагах инфекции вокруг Mycobacterium tuberculosis. Эти структуры представляют собой сложные многокомпонентные образования, обеспечивающие локализацию возбудителя и одновременно являющиеся нишей для его персистенции. Ранее было достоверно установлено, что важным фактором в индукции гранулемогенеза выступает микобактериальный корд-фактор, участвующий в межклеточных взаимодействиях и организации трехмерной структуры гранулемы. Однако влияние резидентной микробиоты на данный процесс, а также ее роль в формировании микобактериальных биопленок, до настоящего времени остаются изученными недостаточно полно. В данной работе исследовано влияние бактериальных лизатов Corynebacterium kefirresidentii и Staphylococcus epidermidis, выделенных из казеозного некроза туберкулем, на гранулемогенез in vitro с использованием перитонеальных макрофагов и спленоцитов мыши линии C57BL/6. Кроме того, изучено влияние C. kefirresidentii на рост и формирование биопленки вакцинным штамом M. bovis BCG. Показано, что C. kefirresidentii индуцирует образование быстрорастущей биопленки M. bovis BCG с характерной архитектурой в виде кордов и выраженным внеклеточным матриксом. Этот эффект сопровождался статистически значимым увеличением площади под кривой роста по сравнению с контролем (p < 0,0001). Эксперименты по совместному культивированию клинического штамма M. tuberculosis Beijing B0/W148 с лизатами бактерий выявили их слабую антимикобактериальную активность, но при этом продемонстрировали выраженный стимулирующий эффект на формирование гранулемоподобных структур в модели M. tuberculosis-индуцированного гранулемогенеза in vitro. Лизаты C. kefirresidentii и S. epidermidis существенно усиливали гранулемогенез, что проявлялось значимым увеличением количества и размеров клеточных агрегатов (p < 0,01), включая образование крупных скоплений более чем из 50 клеток. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о вероятной роли сателлитной патобиоты казеозного некроза туберкулезных очагов в модуляции ключевых механизмов патогенеза инфекции и указывают на ее потенциальный вклад в неблагоприятное течение туберкулеза легких.

Введение. COVID-19, ослабляя иммунную систему организма, предрасполагает к присоединению бактериальных инфекций. Увеличивается количество сообщений об изменении этиологической структуры возбудителей пневмонии вследствие изменения микробиоты легких после перенесенной вирусной пневмонии, влияния SARS-CoV-2 на иммунную систему, приема антибиотиков в рамках профилактики вторичной бактериальной инфекции. Целью нашего исследования было проанализировать динамическое изменение структуры микробиоты дыхательных путей у пациентов с тяжелой пневмонией в период с 2019 по 2023 г. Материалы и методы. В исследовании участвовало 304 пациента с диагнозом «пневмония», установленным после рентгенологической диагностики, с января 2019 г. по декабрь 2023 г. включительно. В период пандемии у всех исследованных пациентов был зарегистрирован положительный результат ПЦР-теста на SARS-CoV-2, а в период после пандемии — отрицательный. Образцы мокроты доставляли в лабораторию, где проводили микробиологический посев с идентификацией методом MALDI-ToF масс-спектрометрии. Результаты. В период до пандемии COVID-19 было проанализировано 62 образца мокроты. Наиболее часто встречались Klebsiella pneumoniae и Stenotrophomonas maltophilia — 21 и 17,7%. В равной степени были выделены Acinetobacter baumannii и Staphylococcus aureus — 14,5%. Streptococcus pneumoniae высевался в 8,1% случаев. В пандемию COVID-19 была проведена оценка 122 анализов, по результатам которых половину от всех выделенных микроорганизмов составил K. pneumoniae (50,8%). Вторым по встречаемости являлся A. baumannii — 23,8%. В период после пандемии было проанализировано 120 образцов, из которых преимущественно высевался вид K. pneumoniae (31,7%). Следующими по частоте выявлений были S. aureus и A. baumannii. — 23,3 и 18,3% соответственно. Таким образом, было выявлено статистически значимое изменение частоты обнаружения грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов у пациентов ОРИТ в исследуемые периоды. До пандемии COVID-19 доля грамотрицательных микроорганизмов в структуре возбудителей составляла 67,7%, в период пандемии — 91,0%, в постпандемийный — приблизилась к значениям 2019–2020 гг. и составила 70,0% (p < 0,001). Наиболее часто высевались K. pneumoniae и A. baumannii, однако статистическая значимость изменений была установлена только для K. pneumoniae (p ≤ 0,005). Отмечалось снижение частоты обнаружения пневмококка, однако статистическая значимость не была установлена. Частота выделения стафилококков в период после коронавирусной инфекции превысила допандемийные значения (p < 0,001).