Том 8, № 1 (2006)

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - это злокачественные опухоли с быстрым ростом заболеваемости во всем мире. Заболеваемость НХЛ значительно выше в развитых странах (увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет). Темп прироста заболеваемости НХЛ превышает таковой при лимфоме Ходжкина. Одним из вариантов индолентных НХЛ являются лимфомы маргинальной зоны. В настоящее время установлено, что лимфомы маргинальной зоны возникают из клеток, являющихся опухолевым эквивалентом нормальных клеток маргинальной зоны, обнаруживаемых в лимфоидной ткани селезенки, слизистых оболочек (MALT) и, в меньшей степени, лимфатических узлах. Характерной особенностью нормальных клеток маргинальной зоны является их способность пролиферировать в ответ на тимуснезависимые и тимусзависимые антигены и отсутствие рециркуляции.

Рост заболеваемости неходжкинскими лимфомами (НХЛ), для лечения которых применяются все виды противоопухолевой терапии, привлекает внимание исследователей разных специальностей: гематологов, онкологов, терапевтов, иммунологов и др. Основными факторами, влияющими на выбор терапевтической тактики, являются морфоиммунологический вариант опухоли, преимущественная локализация и распространенность опухолевого процесса, факторы прогноза. Не вызывает сомнений прогностическое значение клинической стадии заболевания, результаты всех исследований указывают на более низкую продолжительность жизни больных III-IV стадиями по сравнению с I-II. Доказана зависимость прогноза течения лимфомы от возраста, наличия экстранодальных очагов, общего состояния больного и содержания сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ); эти факторы легли в основу Международного прогностического индекса. Недостаточно изученными остаются вопросы прогностической ценности симптомов интоксикации, большой опухолевой массы, исходного уровня гемоглобина, общего белка, альбуминов и т.д. Данные литературы по этим вопросам неоднозначны и противоречивы. Объектом нашего исследования явилась диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома - наиболее часто встречающийся вариант агрессивных НХЛ. Ее течение характеризуется склонностью к быстрой генерализации опухолевого роста, что определяет крайне неблагоприятный прогноз и высокую летальность больных. Мы располагаем опытом лечения поступивших под наблюдение РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с января 1995 г. по январь 2003 г. 136 больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, установленной в соответствии с классификацией REAL (1994 г.) и ВОЗ (2001 г.) на основании иммуноморфологического исследования опухолевой ткани. При анализе результатов лечения была использована современная классификация оценки эффективности терапии при НХЛ, разработанная Международной рабочей группой (B. Cheson, 1999). В исследовании проанализировано влияние на выживаемость каждого из пяти неблагоприятных факторов, вошедших в Международный прогностический индекс в отдельности. Однако мы посчитали необходимым определить прогностическую значимость совокупности того или иного количества этих показателей согласно четырем группам риска раннего прогрессирования по Международному прогностическому индексу. Таким образом, тщательно собранный анамнез и клиническое обследование больного уже в момент диагностики позволяют прогнозировать течение болезни. Критериями прогноза являются клинические факторы (симптомы интоксикации, поражение внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, вовлечение костного мозга, количество опухолевых очагов более 7, наличие экстранодальных локализаций, распространенная стадия заболевания, наличие большой опухолевой массы - «bulky», тяжесть общего состояния) и изменения лабораторных параметров (повышение уровня ЛДГ, анемия, гипопротеинемия и гипоальбуминемия). В особую группу прогностических факторов необходимо выделить непосредственные результаты I линии химиотерапии (достижение полной ремиссии, частичной ремиссии или прогрессирование болезни), определяющие чувствительность опухоли к специфическому лечению. Выявленная высокая информативность большинства клинических и лабораторных признаков позволила разработать алгоритм прогнозирования (решающее правило) 2-летней выживаемости больных ДККЛ, леченных стандартными антрациклинсодержащими режимами химиотерапии. Он позволяет сформировать группу больных повышенного риска с точностью 85% еще на этапе диагностики, что способствует выбору наиболее эффективной программы лечения в каждом конкретном случае и как следствие улучшению результатов лечения и повышению выживаемости больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. На основании суммы весовых коэффициентов этих признаков получено медико-математическое решающее правило для индивидуального прогнозирования исхода заболевания на период 2 года у больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является наиболее частой экстранодальной локализацией неходжкинских лимфом желудка. По данным мировой литературы, частота первичного поражения ЖКТ колеблется от 10 до 25%, наиболее часто поражается желудок (50-75%). В последние годы заболеваемость неходжкинскими лимфомами имеет неизменную тенденцию к росту. Своевременная эндоскопическая диагностика лимфом желудка до настоящего момента, к сожалению, остается неудовлетворительной, что определяет пристальное внимание ученых разных стран к проблеме диагностики первичных неходжкинских лимфом желудка. Основным условием успешного лечения больных с лимфомами желудка является правильная и своевременная диагностика опухолевого процесса, которая становится возможным с внедрением и применением в повседневной клинической практике современных методов эндоскопической диагностики, а разработанные эндоскопические критерии и рабочая классификация позволяют значительно упростить поставленную перед врачами-эндоскопистами задачу.

Современные программы лечения позволяют получить хорошие результаты у большинства больных лимфомой Ходжкина (ЛХ). Во многом успехи в лечении больных предопределяются дифференцированным подходом к терапии различных групп, выделенных по совокупности неблагоприятных прогностических факторов. Ведущими исследовательскими центрами, такими как EORTS и немецкая группа по изучению лимфом, на основании оценки эффективности терапии предшествующих поколений было выделено несколько неблагоприятных прогностических факторов, предопределяющих течение ЛХ. Приведенные данные позволяют заключить, что иммунофенотипические исследования опухолевой ткани при ЛХ являются необходимым компонентом диагностического процесса, так как не только позволяют верифицировать диагноз, но могут дать и важную информацию для оценки прогноза заболевания. Дальнейшие исследования в этом направлении весьма перспективы и в сочетании с другими биологическими факторами прогноза могут помочь в определении наиболее неблагоприятной группы больных и повлиять на выбор адекватной программы лечения ЛХ.

Основным способом преодоления тяжелых лекарственных цитопений и неотъемлемой частью современных химиотерапевтических протоколов при различных онкологических заболеваниях, особенно при гемобластозах, является трансплантация стволовых кроветворных клеток. Цель процедуры - это максимально быстрое и полное восстановление кроветворения, поврежденного высокими дозами цитостатических препаратов. Основой для использования стволовых кроветворных клеток в условиях клиники послужили результаты длительных многочисленных фундаментальных исследований. В целом, несмотря на широту мировых исследований по изучению столовой клетки, остается много нерешенных вопросов. Так, например, четко не решен вопрос о фенотипе истинно столовой (наиболее ранней) кроветворной клетки. Кроме того, не совсем понятна роль каждой конкретной субпопуляции в восстановлении гемопоза. Очень сложным является вопрос о роли субпопуляций столовых клеток в восстановлении полноценности иммунологической системы (динамика восстановления Т - и В-клеточного звена) при аллогенной трансплантации кроветворной ткани, а так же их связь с развитием реакций "трансплантат против хозяина" и "трансплантат против болезни". Таким образом, углубленное изучение субпопуляционного состава пула СКК является важным как с точки зрения фундаментальных проблем кроветворения, так и с клинической точки зрения.

Со времени, когда в 1902 г. W. Pusey впервые опубликовал данные об успешном применении рентгеновского излучения у больных с лимфомой Ходжкина, в лечении этого заболевания был достигнут значительный прогресс. Внедрение в клиническую практику современных программ терапии первой линии позволяет добиться длительной (10-20-летней и более) ремиссии у 80-95% больных с ранними (I-II) и у 50-70% больных с распространенными (III-IV) стадиями заболевания. Большинство программ первой линии, используемых в настоящее время (CVPP, ABVD, BEACOPP, Stanford V. и т.д.), успешно освоено онкологами и гематологами стран СНГ, и их применение позволяет получать результаты, сопоставимые с мировыми. Однако у 5-20% больных с ранними и у 30-50% пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина (ЛХ) проведение адекватной терапии первой линии не позволяет добиться полной ремиссии (первичная химиорезистентность, первично-резистентное течение) или после ее достижения в последующем отмечается рецидив. Эффективность лечения больных с первично-резистентной опухолью или с рецидивами после адекватной химиолучевой терапии значительно ниже. Данные многих исследований показывают, что повышение доз цитостатиков может преодолеть механизмы резистентности опухолевых клеток. Однако интенсивные режимы второй линии, предусматривающие эскалацию доз цитостатиков в 1,3-1,5 раза, обычно обладают гораздо большей токсичностью (в основном гематологической) и требуют активной поддерживающей терапии. Интенсивная терапия второй линии (DHAP, dexa-BEAM, mini-BEAM и т.д.) может сопровождаться риском смерти от нейтропенической инфекции в 3-5% случаев, что ограничивает дальнейшую эскалацию доз. Трансплантация клеток-предшественников гемопоэза из костного мозга и/или периферической крови позволяет относительно безопасно увеличить дозы цитостатиков в 2-10 раз и более за счет быстрого и эффективного восстановления нормального кроветворения. В настоящее время можно говорить о том, что метод ВХТ с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза при ЛХ полностью освоен в специализированных клиниках стран СНГ и ее применение позволяет добиться результатов, сравнимых с результатами ведущих зарубежных клиник.

Множественная миелома (ММ) - злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей. В основе этого процесса лежат увеличение резорбции костной ткани, связанное с инфильтрацией миеломными клетками, повышением активности остеокластов, и нарушение процесса ремоделирования кости. Повышенная активность остеокластов индуцируется целым рядом цитокинов (IL-1β, ТNF-β, ТNF-α, TGF-β, M-CSF, IL-3, IL-6), продуцируемых как плазматическими, так и стромальными клетками костного мозга. Остеодеструктивный процесс и осложнения, связанные с ним, в значительной степени определяют клиническую картину заболевания. Для лечения костных осложнений применяются системная химиотерапия, локальное лучевое воздействие, хирургическое лечение, ненаркотические и наркотические обезболивающие препараты. В последние годы для профилактики и лечения костных осложнений у больных ММ широко используются бисфосфонаты. В связи с актуальностью проблемы в 2003 г. было решено провести Российское многоцентровое исследование по изучению роли зометы в предотвращении и уменьшении количества костных осложнений у больных ММ. В исследовании участвовало 5 исследовательских центров. Основной целью данного исследования являлось определение эффективности зометы в предотвращении и/или снижении количества костных осложнений у больных ММ. Также оценивались динамика болевого синдрома и состояние активности пациентов. Накопленный к настоящему времени опыт по использованию зометы при миеломе позволяет рассматривать ее назначение всем больным с поражениями костей как стандартную сопроводительную терапию.

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин. В России РМЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин, причем отмечается увеличение заболеваемости и смертности в трудоспособном возрасте. Современная химиотерапия, не излечивая больных метастатическим РМЖ, позволяет получить выраженный клинический эффект более чем у 60% больных, продлевая безрецидивный период. Медиана выживаемости больных метастатическим РМЖ за последние 10 лет увеличилась с 18-24 мес до 24-36 мес, около 5% больных живут более 5 и даже 10 лет. Существует множество публикаций как зарубежных, так и отечественных исследователей, подтверждающих эффективность таксанов в лечении метастатического РМЖ. Вопрос выбора конкретного препарата из группы таксанов долгое время был не решен. В онкологическом отделении Центрального клинического военного госпиталя ФСБ России с 2000 по 2004 г. было проведено исследование комбинации Таксотер® + доксорубицин у 30 больных матастатическим РМЖ в качестве 1-й линии химиотерапии. Оценку эффекта проводили после каждых 3 курсов лечения (3, 6, 9 и т.д.) по критериям ВОЗ. Проведенное клиническое исследование Таксотера® в комбинации с доксорубицином в качестве 1-й линии химиотерапии метастатического РМЖ показало высокие результаты - объективный эффект 53,5%, медиана выживаемости 24,5 мес. Полученные данные сравнимы с данными литературы по эффективности комбинации Таксотера® и доксорубицина. Больных, у которых проявление токсичности лечения послужило бы причиной к отмене лечения или изменению сроков очередного цикла химиотерапии, не было. Комбинация Таксотера® с доксорубицином обеспечивает достаточно высокое качество жизни пациенток, что позволяет и далее рекомендовать эту схему для активного использования в клиническое практике.

Тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) - одно из наиболее распространенных и грозных осложнений послеоперационного периода, неблагоприятно влияющее на его течение и исход. С 01.01.2001 по 31.12.2002 в колопроктологическом отделении Брянской областной больницы №1 по поводу колоректального рака прооперированы 367 пациентов (36,7% от общего числа лечившихся в отделении); рака прямой кишки - 263 человека (70% от общего числа прооперированных больных колоректальным раком за данный период), ободочной кишки - 113 человек (30% от общего числа прооперированных больных колоректальным раком за данный период), первое место занимал рак прямой кишки. Средний возраст больных, прооперированных по поводу колоректального рака, составил 63 года у мужчин и 67 лет у женщин. Все больные имели высокий риск развития ТЭЛА в послеоперационном периоде, так как у каждого больного было зафиксировано 5 факторов и более, способствующих развитию ТЭЛА в послеоперационном периоде. ТЭЛА в данный период времени занимала первое место среди осложнений в послеоперационном периоде, первое место среди причин смертности больных в послеоперационном периоде в нашем отделении. Из всего этого следует, что используемые меры по профилактике ТЭЛА в послеоперационном периоде не являлись высокоэффективными у больных колоректальным раком С 01.01.2003 по 31.12.2005 в качестве основного профилактического средства против ТЭЛА в послеоперационном периоде у больных колоректальным раком в колопроктологическом отделении использовали препарат "Фраксипарин". За данный период в условиях колопроктологического отделения Брянской областной больницы №1 по поводу колоректального рака прооперированы 488 пациентов, что составляет 39,8% от общего числа прооперированных больных за данный период. По поводу рака прямой кишки прооперированы 310 пациентов, ободочной кишки - 178 пациентов. Рак прямой кишки по-прежнему занимал первое место. За данный период времени ни у одного из больных, прооперированных по поводу колоректального рака в нашем отделении, не была зафиксирована ТЭЛА.

В настоящее время онкологию невозможно представить без химиотерапии и этот эффективный метод лечения продолжает быстро совершенствоваться. В то же время многие цитостатики обладают миелотоксичностью, т.е. повреждающим действием на костный мозг. Это приводит к более или менее длительному снижению числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. В свою очередь лейкопения (особенно нейтропения) в значительной степени повышает риск инфекционных осложнений. Долгое время борьба с миелодепрессией после назначения цитостатиков носила симптоматический характер и включала назначение антибиотиков с профилактической или лечебной целью, а также трансфузии тромбоконцентрата и эритроцитной массы соответственно при тромбоцитопении и анемизации. После открытия и получения в рекомбинантной форме гемоцитокинов - специфических стимуляторов определенных ростков кроветворения - преодоление миелодепрессии приобрело более целенаправленный характер. Главным регулятором продукции нейтрофилов у человека является гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Г-ГСФ, действуя на специфические рецепторы предшественников гранулоцитов в костном мозге, стимулирует их пролиферацию, ускоряет созревание нейтрофилов, а также укорачивает период времени до выхода зрелых гранулоцитов в кровь из депо костного мозга. Эти действия являются критически важными в преодолении постхимиотерапевтической нейтропении. Клиническое применение Г-КСФ стало возможным после создания рекомбинантных полипептидов, соответствующих природному Г-КСФ. Один из них - ленограстим (граноцит) - является полным аналогом человеческого белка. Он единственный из этой группы препаратов продуцируется клетками млекопитающих, имеет абсолютное соответствие природному по аминокислотной последовательности и, кроме того, содержит молекулы гликозидов, как и природный Г-КСФ. В исследованиях in vitro была подтверждена аналогичная человеческому биологическая активность ленограстима, а также была показана важность гликозилирования для максимального проявления этой активности. Граноцит был исследован клинически как препарат для первичной профилактики нейтропении и инфекции при различных опухолях и различных режимах химиотерапии. Ленограстим (граноцит), полностью соответствующий человеческому, - рекомбинантный гранулоцитарный фактор роста - в многочисленных контролируемых исследованиях продемонстрировал высокую эффективность при профилактике постхимиотерапевтической нейтропении и инфекции. И у больных с солидными опухолями, и больных с гематологическими новообразованиями применение препарата позволяло значительно снизить частоту тяжелой инфекции, длительность госпитализации и антибиотикотерапии. Применение граноцита позволяет безопасно увеличивать интенсивность химиотерапии за счет укорочения интервалов между курсами, что создает предпосылки повышения эффективности противоопухолевого лечения. В настоящее время граноцит является наиболее эффективным препаратом для получения стволовых гемопоэтических клеток из крови для последующий трансплантации.