Изучение молекулярно-генетических механизмов действия агониста α2-адренорецепторов мафедина на модели черепно-мозговой травмы у крыс

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Неврологические нарушения, возникающие вследствие перенесенных травматических, сосудистых или нейродегенеративных заболеваний головного мозга, имеют высокую распространенность во всем мире. Среди таких нарушений можно выделить двигательные, когнитивные и ментальные расстройства, значительно снижающие трудовую и социальную активность больных. Это обусловливает необходимость поиска и разработки новых эффективных нейропротекторных препаратов. В ранее проведенных исследованиях показано, что пиримидиновый агонист α2-адренорецепторов мафедин демонстрирует высокую эффективность в качестве средства коррекции неврологического дефицита на модели черепно-мозговой травмы (ЧМТ) у крыс. Несмотря на то, что результаты предыдущих исследований говорят в пользу активации этим фармакологическим агентом α2-адренорецепторов как основного механизма нейропротекторного действия, поиск дополнительных молекулярных мишеней является важным этапом разработки лекарственного препарата, который мог бы использоваться в клинической практике. В настоящей работе с помощью метода ПЦР в реальном времени было изучено влияние курсового 7-дневного введения мафедина в дозе 2.5 мг/кг на уровень экспресии генов нейротрофического фактора мозга (BDNF), медиаторов воспаления интерлейкинов ИЛ-1β, -6 и фактора некроза опухоли ФНО-α, а также подтипов α2-адренорецепторов α2A, α2B и α2C в коре головного мозга крыс, перенесших ЧМТ. Травматическое поражение моделировали методом контролируемого кортикального удара по открытому участку зоны сенсомоторной коры левого полушария головного мозга. Поведенческие изменения травмированных животных оценивали в тесте “Открытое поле”, а двигательную функцию передних и задних конечностей – в тестах “Стимулирование конечностей”, “Цилиндр” и “Сужающаяся дорожка”. Проведенными исследованиями установлено, что ЧМТ вызывает у крыс выраженные двигательные нарушения, а также снижает поисково-исследовательскую активность. Также у травмированных животных на 7-е сутки после операции происходит снижение уровня экспрессии всех анализируемых генов, при этом снижение наиболее выражено в контрлатеральном (здоровом) полушарии. Курсовое введение мафедина в дозе 2.5 мг/кг оказывало умеренное стимулирующее действие на поведение крыс с ЧМТ, увеличивая их поисково-исследовательскую активность по сравнению с травмированными животными без лечения, а также снижало степень сенсомоторного дефицита задней контрлатеральной конечности в тесте “Сужающаяся дорожка”. Анализ уровня экспрессии генов показал, что изучаемое соединение способно подавлять экспрессию генов α2B-адренорецепторов, ФНО-α и ИЛ-6 в травмированном полушарии. При этом, в отличие от животных с ЧМТ без лечения, у крыс, которым вводили мафедин, уровень экспрессии генов α2B-адренорецепторов и ИЛ-1β был выше в здоровом полушарии, чем в травмированном. Полученные результаты подтверждают ранее продемонстрированную нейропротекторную активность мафедина и позволяют предположить, что данное соединение может реализовывать свое действие через подавление экспрессии α2B-адренорецепторов и провоспалительных цитокинов в травмированном полушарии при компенсаторном увеличении их экспрессии в здоровом.

Об авторах

Ю. И. Сысоев

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет; Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН; Институт трансляционной биомедицины, Санкт-Петербургский государственный университет; Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: susoyev92@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург, ; Россия, Санкт-Петербург; Россия, Санкт-Петербург; Россия, Санкт-Петербург

М. В. Шустов

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет

Email: susoyev92@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург,

В. А. Приходько

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет; Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН

Email: susoyev92@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург, ; Россия, Санкт-Петербург

Д. Д. Шиц

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет

Email: susoyev92@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург,

М. М. Пучик

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет

Email: susoyev92@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург,

С. В. Оковитый

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет; Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН

Email: susoyev92@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург, ; Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Faul M, Coronado V (2015) Epidemiology of traumatic brain injury. Handb Clin Neurol 127: 3–13. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-52892-6.00001-5
  2. Saini V, Guada L, Yavagal DR (2021) Global Epidemiology of Stroke and Access to Acute Ischemic Stroke Interventions. Neurology 97(20 Suppl 2): S6–S16. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012781
  3. Gao Z, Pang Z, Chen Y, Lei G, Zhu S, Li G, Shen Y, Xu W (2022) Restoring After Central Nervous System Injuries: Neural Mechanisms and Translational Applications of Motor Recovery. Neurosci Bull 38(12): 1569–1589. https://doi.org/10.1007/s12264-022-00959-x
  4. Rochmah TN, Rahmawati IT, Dahlui M, Budiarto W, Bilqis N (2021) Economic Burden of Stroke Disease: A Systematic Review. Int J Environ Res Public Health 18(14): 7552. https://doi.org/10.3390/ijerph18147552
  5. Xu SY, Pan SY (2013) The failure of animal models of neuroprotection in acute ischemic stroke to translate to clinical efficacy. Med Sci Monit Basic Res 19: 37–45. https://doi.org/10.12659/msmbr.883750.
  6. Marklund N, Hillered L (2011) Animal modelling of traumatic brain injury in preclinical drug development: where do we go from here? Br J Pharmacol 164(4): 1207–1229. https://doi.org/10.12659/msmbr.883750
  7. Hoffman WE, Cheng MA, Thomas C, Baughman VL, Albrecht RF (1991) Clonidine decrease plasma catecholamines and improves outcome from incomplete ischemia in the rat. Anesth Analg 73: 460–464. https://doi.org/10.1213/00000539-199110000-00016
  8. Hoffman WE, Kochs E, Werner C, Thomas C, Albrecht RF (1991) Dexmedetomidine improves neurologic outcome from incomplete ischemia in the rat: Reversal by the alpha-2 – adrenergic antagonist atipamezole. Anesthesiology 75: 328–332. https://doi.org/10.1097/00000542-199108000-00022
  9. Zhang Y, Kimelberg HK (2005) Neuroprotection by alpha 2-adrenergic agonists in cerebral ischemia. Curr Neuropharmacol 3(4): 317–323. https://doi.org/10.2174/157015905774322534
  10. Hu Y, Zhou H, Zhang H, Sui Y, Zhang Z, Zou Y, Li K, Zhao Y, Xie J, Zhang L (2022) The neuroprotective effect of dexmedetomidine and its mechanism. Front Pharmacol 13: 965661. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.965661
  11. Jiang L, Hu M, Lu Y, Cao Y, Chang Y, Dai Z (2017) The protective effects of dexmedetomidine on ischemic brain injury: A meta-analysis. J Clin Anesth 40: 25–32. https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2017.04.003
  12. Luo X, Zheng X, Huang H (2016) Protective effects of dexmedetomidine on brain function of glioma patients undergoing craniotomy resection and its underlying mechanism. Clin Neurol Neurosurg 146: 105–108. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2016.05.004
  13. Bindra A, Kaushal A, Prabhakar H, Chaturvedi A, Chandra PS, Tripathi M, Subbiah V, Sathianathan S, Banerjee J, Prakash C (2019) Neuroprotective role of dexmedetomidine in epilepsy surgery: A preliminary study. Neurol India 67(1): 163–168. https://doi.org/10.4103/0028-3886.253616
  14. Сысоев ЮИ, Дагаев СГ, Кубарская ЛГ, Гайкова ОН, Узуегбунам БЧ, Модисе К, Маквана ТЛ, Оковитый СВ (2019) Нейропротекторная активность агониста альфа-2 адренорецепторов мафедина на модели черепно-мозговой травмы у крыс. Биомедицина 15(1): 62–77. [Sysoev YuI, Dagaev SG, Kubarskaja LG, Gaikova ON, Uzuegbunam BC, Modise K, Makwana TL, Okovitiy SV (2019) Study of the neuroprotective activity of mafedine, an alpha-2 adrenergic receptor agonist, by modeling a traumatic brain injury in rats. J Biomed 15(1): 62–77. (In Russ)]. https://doi.org/10.33647/2074-5982-15-1-62-77
  15. Sysoev YI, Prikhodko VA, Chernyakov RT, Idiyatullin RD, Musienko PE, Okovityi SV (2021) Effects of Alpha-2 Adrenergic Agonist Mafedine on Brain Electrical Activity in Rats after Traumatic Brain Injury. Brain Sci 11(8): 981. https://doi.org/10.3390/brainsci11080981
  16. Paxinos G, Watson C (2013) The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. 7th ed. Cambridge. MA. USA. Acad Press.
  17. Приходько ВА, Кан АВ, Сысоев ЮИ, Титович ИА, Анисимова НА, Оковитый СВ (2021) Оценка нейропротекторной активности нового производного аллилморфолина на модели черепно-мозговой травмы у крыс. Разработка и регистрация лекарственных средств 10(4–1): 179–187. [Prikhodko VA, Kan AV, Sysoev YuI, Titovich IA, Anisimova NA, Okovityi SV (2021) Evaluation of the neuroprotective activity of a new allylmorpholine derivative in a rat model of traumatic brain injury. Drug development & registrat 10(4–1): 179–187. (In Russ)]. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-179-187
  18. Rouhani F, Khodarahmi P, Naseh V (2019) NGF, BDNF and Arc mRNA Expression in the Hippocampus of Rats After Administration of Morphine. Neurochem Res 44(9): 2139–2146. https://doi.org/10.1007/s11064-019-02851-z
  19. Lu H, Zhou J (2008) HBV X gene transfection upregulates IL-1beta and IL-6 gene expression and induces rat glomerular mesangial cell proliferation. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 28(3): 247–250. https://doi.org/10.1007/s11596-008-0304-5
  20. Wang AL, Yu AC, He QH, Zhu X, Tso MO (2007) AGEs mediated expression and secretion of TNF alpha in rat retinal microglia. Exp Eye Res 84(5): 905–913. https://doi.org/10.1016/j.exer.2007.01.011
  21. Zhang Y, Kolli T, Hivley R, Jaber L, Zhao FI, Yan J, Herness S (2010) Characterization of the expression pattern of adrenergic eceptors in rat taste buds. Neuroscience 169(3): 1421–1437. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.05.021
  22. Sysoev YI, Uzuegbunam BC, Okovityi SV (2019) Attenuation of neurological deficit by a novel ethanolamine derivative in rats after brain trauma. J Exp Pharmacol 11: 53–63. https://doi.org/10.2147/JEP.S199464
  23. Niskanen JP, Airaksinen AM, Sierra A, Huttunen JK, Nissinen J, Karjalainen PA, Pitkänen A, Gröhn OH (2013) Monitoring functional impairment and recovery after traumatic brain injury in rats by FMRI. J Neurotrauma 30(7): 546–556. https://doi.org/10.1089/neu.2012.2416
  24. Fleischman RW, McCracken D, Forbes W (1977) Adynamic ileus in the rat induced by chloral hydrate. Lab Anim Sci 27: 238–243.
  25. Ogino K, Hobara T, Kobayashi H, Iwamoto S (1990) Gastric mucosal injury induced by chloral hydrate. Toxicol Lett 52: 129–133. https://doi.org/10.1016/0378-4274(90)90146-d
  26. Liu JH, Feng D, Zhang YF, Shang Y, Wu Y, Li XF, Pei L (2015) Chloral Hydrate Preconditioning Protects Against Ischemic Stroke via Upregulating Annexin A1. CNS Neurosci Ther 21(9): 718–726. https://doi.org/10.1111/cns.12435
  27. Силачев ДН, Усатикова ЭА, Певзнер ИБ, Зорова ЛД, Бабенко ВА, Гуляев МВ, Пирогов ЮА, Плотников ЕЮ, Зоров ДБ (2017) Влияние наркозных препаратов на эффективность удаленного ишемического прекондиционирования. Биохимия 82(9): 1296–1308. [Silachev DN, Usatikova EA, Pevzner IB, Zorova LD, Babenko VA, Gulyaev MV, Pirogov YA, Plotnikov EY, Zorov DB (2017) Impact of anesthetics on efficiency of remote ischemic preconditioning. Biochemistry (Moscow) 82(9): 1296–1308. (In Russ)].
  28. Liu H, Li J, Jiang L, He J, Zhang H, Wang K (2022) Dexmedetomidine pretreatment alleviates cerebral ischemia/reperfusion injury by inhibiting neuroinflammation through the JAK2/STAT3 pathway. Braz J Med Biol Res 55: e12145. https://doi.org/10.1590/1414-431X2022e12145
  29. Ma D, Rajakumaraswamy N, Maze M (2005) Alpha2-Adrenoceptor agonists: shedding light on neuroprotection? Br Med Bull 71: 77–92. https://doi.org/10.1093/bmb/ldh036
  30. Wang D, Xu X, Wu YG, Lyu L, Zhou ZW, Zhang JN (2018) Dexmedetomidine attenuates traumatic brain injury: Action pathway and mechanisms. Neural Regen Res 13(5): 819–826. https://doi.org/10.4103/1673-5374.232529
  31. Huang GR, Hao FG (2021) Dexmedetomidine inhibits inflammation to alleviate early neuronal injury via TLR4/NF-κB pathway in rats with traumatic brain injury. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 31(1): 41–47. https://doi.org/10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2021037390
  32. Dalgard CL, Cole JT, Kean WS, Lucky JJ, Sukumar G, McMullen DC, Pollard HB, Watson WD (2012) The cytokine temporal profile in rat cortex after controlled cortical impact. Front Mol Neurosci 5: 6. https://doi.org/10.3389/fnmol.2012.00006
  33. Lagraoui M, Latoche JR, Cartwright NG, Sukumar G, Dalgard CL, Schaefer BC (2012) Controlled cortical impact and craniotomy induce strikingly similar profiles of inflammatory gene expression, but with distinct kinetics. Front Neurol 3: 155. https://doi.org/10.3389/fneur.2012.00155
  34. Gustafsson D, Klang A, Thams S, Rostami E (2021) The Role of BDNF in Experimental and Clinical Traumatic Brain Injury. Int J Mol Sci 22(7):3582. https://doi.org/10.3390/ijms22073582
  35. Wang YJ, Chen KY, Kuo LN, Wang WC, Hsu YW, Wong HS, Lin CM, Liao KH, Zhang YF, Chiang YH, Chang WC (2018) The association between BDNF Val66Met polymorphism and emotional symptoms after mild traumatic brain injury. BMC Med Genet 19(1): 13. https://doi.org/10.1186/s12881-017-0518-0
  36. Treble-Barna A, Wade SL, Pilipenko V, Martin LJ, Yeates KO, Taylor HG, Kurowski BG (2022) Brain-derived neurotrophic factor Val66Met and neuropsychological functioning after early childhood traumatic brain injury. J Int Neuropsychol Soc 25: 1–11. https://doi.org/10.1017/S1355617722000194
  37. Philipp M, Brede M, Hein L (2002) Physiological significance of alpha(2)-adrenergic receptor subtype diversity: one receptor is not enough. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 283(2): R287–R295. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00123.2002
  38. Sallinen J, Haapalinna A, Viitamaa T, Kobilka BK, Scheinin M (1998) D-Amphetamine and L‑5-hydroxytryptophan-induced behaviours in mice with genetically-altered expression of the alpha2C-adrenergic receptor subtype. Neuroscience 86: 959–965. https://doi.org/10.1016/s0306-4522(98)00100-6
  39. Scheinin M, Sallinen J, Haapalinna A (2001) Evaluation of the 2C-adrenoceptor as a neuropsychiatric drug target studies in transgenic mouse models. Life Sci 68: 2277–2285. https://doi.org/10.1016/s0024-3205(01)01016-5
  40. Bjorklund M, Sirvio J, Puolivali J, Sallinen J, Jakala P, Scheinin M, Kobilka BK, Riekkinen P Jr (1998) Alpha2C-Adrenoceptor-overexpressing mice are impaired in executing nonspatial and spatial escape strategies. Mol Pharmacol 54: 569–576. https://doi.org/10.1124/mol.54.3.569
  41. Sallinen J, Haapalinna A, Viitamaa T, Kobilka BK, Scheinin M (1998) Adrenergic Alpha2C-receptors modulate the acoustic startle reflex, prepulse inhibition, and aggression in mice. J Neurosci 18: 3035–3042. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.18-08-03035.1998
  42. Hein L, Altman JD, Kobilka BK (1999) Two functionally distinct alpha2-adrenergic receptors regulate sympathetic neurotransmission. Nature 402: 181–184. https://doi.org/10.1038/46040
  43. Sysoev YI, Prikhodko VA, Kan AV, Titovich IA, Karev VE, Okovityi SV (2022) Changes in Brain Electrical Activity after Transient Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats. Neurol Int 14(3): 547–560. https://doi.org/10.3390/neurolint14030044
  44. Okabe N, Shiromoto T, Himi N, Lu F, Maruyama-Nakamura E, Narita K, Iwachidou N, Yagita Y, Miyamoto O (2016) Neural network remodeling underlying motor map reorganization induced by rehabilitative training after ischemic stroke. Neuroscience 339: 338–362. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2016.10.008
  45. Okabe N, Shiromoto T, Himi N, Lu F, Maruyama-Nakamura E, Narita K, Iwachidou N, Yagita Y, Miyamoto O (2016) Neural network remodeling underlying motor map reorganization induced by rehabilitative training after ischemic stroke. Neuroscience 339: 338–362. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2016.10.008

Дополнительные файлы


© Ю.И. Сысоев, М.В. Шустов, В.А. Приходько, Д.Д. Шиц, М.М. Пучик, С.В. Оковитый, 2023

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах