Том 88, № 4 (2023)

Согласно современным представлениям, предрасположенность к некоторым заболеваниям, в особенности к когнитивным и психоневрологическим нарушениям, может закладываться в период эмбрионального развития. Неблагоприятные воздействия на мать во время беременности служат фактором риска развития патологии в постнатальном периоде. Несмотря на обнаруженную связь между повышенным уровнем аминокислоты гомоцистеин (ГЦ) в крови матери и нарушениями формирования мозга плода, а также когнитивным дефицитом у потомства, роль пластичности мозга в развитии этих патологий остается до сих пор мало исследованной. Настоящий обзор позволяет ознакомиться с имеющимися данными в отношении негативных эффектов гипергомоцистеинемии (ГГЦ) на процессы, обеспечивающие нейрональную пластичность. Важным аспектом рассматриваемой в обзоре проблемы является возможность влияния материнской ГГЦ на пластичность мозга потомства через эпигенетические механизмы. Приведены данные об изменении под воздействием ГГЦ потенциала внутриклеточного метилирования, активности ДНК-метилтрансфераз, степени метилирования ДНК в клетках головного мозга, а также рассмотрено возможное влияние ГГЦ на модификации гистонов и экспрессию микроРНК. Поскольку плацента играет ключевую роль в транспорте питательных веществ и модуляции сигналов, поступающих от матери к плоду, нарушение ее функционального состояния, обусловленное эпигенетическими механизмами, может негативно отражаться на развитии ЦНС плода. В связи с этим в обзоре представлены данные о воздействии материнской ГГЦ на процессы эпигенетической регуляции в плаценте. Приведенные сведения имеют не только теоретическую значимость, но также представляют интерес для понимания роли эпигенетических механизмов в патогенезе заболеваний, фактором риска которых является ГГЦ: патологий беременности, сопровождающихся задержкой развития мозга плода, когнитивных нарушений в детском возрасте и развивающихся позднее психоневрологических и нейродегенеративных заболеваний, а также для поиска подходов к их профилактике с использованием нейропротекторов.

Рассматриваются процессы биотрансформации пантотеновой кислоты (Pan) в биосинтезе и гидролизе СоА, ключевая роль пантотенаткиназы (PANK) и СоА-синтетазы (CoASY) в формировании приоритетного митохондриального пула СоА при высоком метаболическом обороте кофермента и ограничении транспорта Pan через гематоэнцефалический барьер. Система ацетил-СоА - вторичного мессенджера, основного субстрата процессов ацетилирования, включая образование N-ацетиласпартата и ацетилхолина, посттрансляционной модификации гистонов, предопределяет защиту нейронов от дегенеративных сигналов и холинергическую нейротрансмиссию. Описаны биохимические механизмы нейродегенеративных синдромов при дефекте PANK и CoASY и возможности коррекции биосинтеза СоА в нокаутных по генам, кодирующим данные ферменты, моделях. Приводятся данные посмертного изучения головного мозга пациентов с болезнями Хантингтона и Альцгеймера, доказывающие дефицит Pan в ЦНС, наиболее выраженный в патогномоничных патологии нейроструктурах. Во фронтальной коре пациентов с болезнью Паркинсона выявлена сочетанная иммунофлуоресценция анти-СоА и анти-тау-белка, отражающая СоА-илирование в процессе димеризации тау-белка, и его редокс-чувствительность. Редокс-активность и антиокислительные свойства предшественников биосинтеза СоА подтверждены in vitro на синаптосомальных мембранах и митохондриях, при моделировании алюминиевого нейротоксикоза, сопровождающегося снижением уровня СоА в ЦНС. Способность предшественников биосинтеза СоА стабилизировать пул глутатиона в нейроструктурах, в частности в гиппокампе, рассматривается как патогенетический механизм протекции при воздействии нейротоксинов, развития нейровоспаления и нейродегенерации и обосновывает сочетанное применение производных Pan (например, D-пантенола) и предшественников глутатиона (N-ацетилцистеин). С учётом открытия новых функций СоА - редокс-зависимых процессов СоА-илирования белков, возможной ассоциации окислительного стресса и дефицита Pan (СоА) при нейродегенеративной патологии, изучение биодоступности и биотрансформации производных Pan, в частности, D-пантенола, 4′-фосфопантетеина, его ацилированных производных и композиций с редокс-фармакологическими соединениями перспективно как потенциальных этиопатогенетических средств.

В обзоре приводятся данные о наличии синдрома эндогенной интоксикации у больных с психическими расстройствами. Приводятся данные, что окислительный стресс, средние молекулы, нарушение функциональных свойств альбумина крови и тиолов альбумина, нарушение состояния нейротропных факторов, повреждение активности ряда ферментов, включая моноаминоксидазу и семикарбазид-чувствительную аминоксидазу, способствуют развитию эндогенной интоксикации. Приводится схема возможных патогенетических механизмов развития эндогенной интоксикации при психической патологии и возможные пути ее преодоления.

Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространённых в мире нейродегенеративных заболеваний. Несмотря на многочисленные исследования, причины этой патологии остаются до конца неизвестными. Это, кроме прочего, связано с трудностью получения биологического материала для анализа. Большим потенциалом для изучения молекулярных событий, лежащих в основе патогенеза БП, обладают культуры нейральных клеток, получаемые из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) человека. В настоящей работе был проведён биоинформатический анализ данных, полученных с помощью технологии секвенирования полного транскриптома (RNA-seq) при исследовании нейральных предшественников (НП), полученных из ИПСК здоровых доноров (ЗД) и пациентов с БП, несущих различные мутации, которые являются частой причиной семейной формы БП. Было обнаружено, что в клетках НП, полученных от пациентов с БП, в отличие от ЗД, значительно повышен уровень транскрипции множества генов, активно экспрессирующихся при нормальном эмбриональном развитии нервной системы. Биоинформатические данные в целом подтверждаются с помощью ПЦР в реальном времени. Полученные результаты позволяют предположить, что одной из причин БП может быть сдвиг паттерна экспрессии генов в нейральных клетках в сторону эмбриональной программы.

Среди ответов на ранних стадиях инсульта ключевое значение для развития постишемических функциональных последствий имеет активация нейродегенеративных и провоспалительных процессов в гиппокампе. Однако остается не вполне ясным, какие именно гены вовлечены в эти процессы. Целью данной работы было сравнительное исследование экспрессии генов, кодирующих транспортеры и рецепторы глутамата и ГАМК, а также маркеров воспаления в гиппокампе через сутки после двух видов ишемического воздействия (окклюзии средней мозговой артерии (MCAO) по модели Коизуми - MCAO-MK и по модели Лонга - MCAO-ML), а также после прямой провоспалительной активации центральным введением бактериального липополисахарида (LPS). Полученные результаты выявили различия и сходства между ответами на примененные в работе воздействия. После MCAO-ML и введения LPS обнаружено большее число изменивших экспрессию генов, связанных с активацией апоптоза и нейровоспаления, рецепцией глутамата, а также маркеров ГАМКергической системы, чем после MCAO-MK. В свою очередь, MCAO-MK и LPS характеризовались, по сравнению с MCAO-ML, изменением большего числа генов, вовлекаемых в транспорт глутамата. Наиболее ярко проявившимися отличиями MCAO-ML от MCAO-MK и LPS явились изменения в экспрессии генов кальмодулина и кальмодулин-зависимых киназ. Выявленные особенности ответов транскриптома гиппокампа на две модели ишемии в результате MCAO и прямой провоспалительный стимул будут способствовать дальнейшему пониманию причин и молекулярных механизмов, лежащих в основе разнообразия последствий инсультов как в модельных исследованиях, так и в клинике.