Search for Monoamine Oxidase Inhibitors among Pyrazoline and Pyrimidine Derivatives and Studying Luminescent Properties of the Obtained Compounds

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Перспективность поиска новых физиологически активных веществ в ряду производных пиразолина и пиримидина обусловлена широким спектром их биологического действия: противовирусного, психотропного, антидепрессантного, противомикробного, противоопухолевого [1–6]. Пиримидиновое и пиразолиновое ядро входит в структуру различных соединений, используемых в медицинской практике [7]. Тем самым, эта группа органических соединений является основой для целенаправленного синтеза новых фармакологически активных структур. В связи с тем, что гетероциклическая система пиразолина получила широкое распространение как основа для создания ингибиторов моноаминоксидазы (MAO), представляется актуальным изыскание на их основе препаратов для лечения депрессивных состояний [8].

С этой целью нами получены новые производные пиразолина и пиримидина на основе (Е)-3-арил-1-(4-алкоксифенил)проп-2-ен-1-онов и изучена анти-МАО активность полученных соединений.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Реакция циклизации (Е)-3-арил-1-(4-алкоксифенил)проп-2-ен-1-онов 1–6 с фенилгидразином в кислой среде приводит исключительно к частично восстановленным производным – пиразолинам 7–12 (схема 1). Возможность получения соответствующих производных пиразола реализована путем барботирования воздуха через раствор 5-(4-метоксифенил)-1-фенил-3-(4-этоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразола 8 в этилцеллозольве, что привело к продукту окислительной ароматизации – пиразолу А. Последний получается в виде некристаллизующегося масла красно-багряного цвета и охарактеризован в виде пикрата 5-(4-метоксифенил)-1-фенил-3-(4-этоксифенил)-1Н-пиразола 13.

Синтез целевых пиримидинов осуществлен взаимодействием гидрохлоридов бензамидина и 4-метилбензамидина с халконами 1–6 в системе KОН–этанол с получением ранее неописанных 2,4-диарил-6-(4-aлкоксифенил)пиримидинов 14–21 (схема 1). В отличие от реакции циклизации при получении пиразолинов, в данном случае реакция конденсации сопровождается протекающими одновременно дегидрированием с формированием ароматического пиримидинового кольца.

 

Схема 1

R¹ = Еt, R² = 4-Br-C₆H₄ (1, 7), 4-MeО-C₆H₄ (2, 8), 4-NMe₂-C₆H₄ (3, 9), 1,3- бензодиоксол-5-ил (4, 10); R¹ = Pr, R² = Ph (5, 11); R¹ = Bu, R² = Ph (6, 12); R¹ = Еt, X = H, R² = 4-Br-C₆H₄ (14), 4-MeО-C₆H₄ (15), 4-NMe₂-C₆H₄ (16), 1,3-бензодиоксол-5-ил (17); R¹ = Pr, R² = Ph, X = H (18); R¹ = Pr, R² = Ph, X = CH₃ (19); R¹ = Bu, R² = Ph, X = H (20), CH₃ (21).

 

Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМР ¹Н, ¹³С и ИК спектроскопии.

В продолжение ранее начатых исследований по изучению люминесцентных свойств в ряду арилзамещенных пиразолинов и пиримидинов [9] изучены люминесцентные свойства полученных соединений 7–21. Электронные спектры поглощения регистрировали в растворах ДМФА при постоянной температуре (25.0±0.3°C). В качестве раствора сравнения использовали ДМФА. Концентрация растворов составляла 2·10^–5 или 5·10^–5 моль/л в зависимости от образца. Спектры соединений 7–21 представлены на рис. 1–4. Длины волн максимумом поглощения, а также рассчитанные значения молярных экстинкций представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Максимумы поглощения и значения молярных экстинкций соединений 7–12, 14–21

№	Соединение	λmax, нм	ε, л·моль–1·см–1
7		267, 357	6900, 13170
8		268, 358	12210, 22620
9		270, 314, 359	18590, 10740, 15880
10		268, 297, 357	10970, 12370, 21420
11		269, 358	10970, 21860
12		269, 358	10940, 19390
14		274, 328	41530, 20490
15		278, 294, 328	27480, 27840, 18310
16		268, 294, 368	32140, 29590, 41750
17		273, 298, 334	27760, 26080, 24390
18		272, 325	20090, 10960
19		277, 326	25230, 11950
20		272, 325	25250, 13800
21		277, 326	28640, 13180

 

Рис. 1. Электронные спектры поглощения соединений 7–10 (1–4) в растворах ДМФА (c = 2·10^–5 моль/л)

 

Рис. 2. Электронные спектры поглощения соединений 11 (1) и 12 (2) в растворах ДМФА (c = 5·10^–5 моль/л)

 

Рис. 3. Электронные спектры поглощения соединений 14–17 (1–4) в растворах ДМФА (c = 2·10^–5 моль/л)

 

Рис. 4. Электронные спектры поглощения соединений 18–21 (1–4) в растворах ДМФА (c = 5·10^–5 моль/л)

 

Люминесцентные свойства полученных соединений изучены методом флуоресцентной спектроскопии также в растворах ДМФА. Концентрация растворов составляла 2·10^–6 моль/л. Спектры флуоресценции регистрировали в диапазоне длин волн 365–600 нм при длине волны возбуждения, равной 350 нм. Ширина щелей возбуждения и излучения была одинаковой и составляла 5 или 10 нм в зависимости от образца. Полученные спектры флуоресценции представлены на рис. 5–8. Как видно из рисунков, спектры флуоресценции исследуемых соединений характеризуются одной полосой излучения с максимумом в области 390–493 нм. Максимумы флуоресценции (λ_em^max), интенсивность флуоресцентного излучения, а также Cтоксов сдвиг представлены в табл. 2.

 

Рис. 5. Флуоресцентные спектры образцов 7–10 (1–4) в растворах ДМФА (ширина щели возбуждения – 5 нм, ширина щели излучения – 5 нм)

 

Рис. 6. Флуоресцентные спектры образцов 11 (1) и 12 (2) в растворах ДМФА (ширина щели возбуждения – 5 нм, ширина щели излучения – 5 нм)

 

Рис. 7. Флуоресцентные спектры образцов 14–17 (1–4) в растворах ДМФА [ширина щели возбуждения – 5 (16 и 17), 10 нм (14 и 15), ширина щели излучения – 5 (16 и 17), 10 нм (14 и 15)]

 

Рис. 8. Флуоресцентные спектры образцов 18–21 (1–4) в растворах ДМФА (ширина щели возбуждения – 10 нм, ширина щели излучения – 10 нм)

 

Для определения квантового выхода синтезированных соединений в качестве стандарта использовали хинина сульфат как один из наиболее часто используемых и упоминаемых в литературе [10, 11]. Растворителем для приготовления раствора стандарта служил 0.1 М. водный раствор серной кислоты с Q_ст = 0.577 [10]. Для измерения флуоресценции образцов готовили растворы с оптической плотностью <0.05, чтобы избежать влияния эффекта внутреннего фильтра. Поскольку такие малые значения достаточно трудно напрямую измерить, то готовили растворы с оптической плотностью ≈0.5 и затем разбавляли в объемном отношении 1:9. Для возбуждения стандарта и образцов была выбрана длина волны 350 нм. Во всех случаях ширина щелей возбуждения и излучения была одинаковой и составляла 5 нм, спектры флуоресценции регистрировали в диапазоне длин волн 365–600 нм. Полученные значения квантового выхода (Q) также представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Максимумы флуоресценции, ширина щелей, интенсивность флуоресцентного излучения, Стоксов сдвиг и квантовый выход соединений 7–12, 14–21

№	λemmax, нм	F, отн. ед.	Стоксов сдвиг, см–1 (нм)	Q
7	440	409.9	120482 (83)	0.603
8	443	993.1	117647 (85)	0.850
9	443	658.2	119048 (84)	0.799
10	442	899.4	117647 (85)	0.809
11	442	974.6	119048 (84)	0.857
12	445	864.3	114943 (87)	0.849
14	413	813.1	117647 (85)	0.046
15	390	334.6	161290 (62)	0.028
16	493	486.2	80000 (125)	0.265
17	417	499.1	120482 (83)	0.390
18	437	457.4	89286 (112)	0.099
19	437	533.6	90090 (111)	0.106
20	439	433.8	87719 (114)	0.074
21	438	432.6	89286 (112)	0.076

 

Изучена анти-МАО активность соединений 7–21. Исследования показали, что пиразолин 11 и пикрат пиразола 13 в концентрации 1.0 мкмоль/мл обладают наибольшей анти-МАО активностью, угнетая дезаминирование серотонина (5-ОТ) на 78±2.4 и 81±4.2% соответственно. Соединения 7, 9 и 10 из ряда пиразолинов в концентрации 1.0 мкмоль/мл проявили умеренное анти-МАО действие, тормозя активность фермента на 76±3.4, 72±3.0 и 75±3.4% соответственно (табл. 3, рис. 9). Пиразолины 8, 12, этокси- и пропоксифенилзамещенные пиримидины 14–19 оказывают слабое анти-МАО действие, а бутоксифенилзамещенные пиримидины 20, 21 неактивны (табл. 3).

 

Таблица 3. Влияние соединений 7–21 на дезаминирование серотонина (5-ОТ) МАО бычьего мозга in vitro^а

№	Ингибирование активности МАО, %, (с = 1.0 мкмоль/мл)	р
7	76±3.4	<0.05
8	56±3.0	<0.05
9	72±3.0	<0.05
10	75±3.4	<0.05
11	78±2.4	<0.05
12	40±2.8	<0.05
13	81±4.2	<0.05
14	64±3.8	<0.05
15	48±2.2	<0.05
16	38	<0.05
17	54±2.6	<0.05
18	64±3.4	<0.05
19	54±3.2	<0.05
20	10
21	21
Контроль	86±6.0

^a За 100% принята интенсивность дезаминирования серотонина в контрольных пробах. Контроль – 1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амин (индопан) [7].

 

Рис. 9. Влияние соединений 7, 9–11, 13 на угнетение МАО-активности в концентрации 1.0 мкмоль/мл в процентном отношении к контролю (индопан)

 

ВЫВОДЫ

Таким образом, циклизацией (Е)-3-арил-1-(4-алкоксифенил)проп-2-ен-1-онов с фенилгидразином получены 5-aрил-3-(4-алкоксифенил)-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразолы. Взаимодействием гидрохлоридов бензамидина и 4-метилбензамидина с замещенными халконами в системе KОН–этанол синтезированы 2,4-диарил-6-(4-aлкоксифенил)пиримидины. Синтезированные соединения проявляют люминесцентные свойства, причем флуоресцентные излучения пиразолинов 7–12 имеют очень высокую интенсивность с квантовыми выходами 0.603, 0.850, 0.799, 0.809, 0.857 и 0.849 соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего синтеза и изучения люминесцентных свойств в данном ряду пирaзолинов. Среди синтезированных соединений 1,5-дифенил-3-(4-пропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол 11 и пикрат 5-(4-метоксифенил)-1-фенил-3-(4-этоксифенил)-1Н-пиразола 13 в дозе 1.0 мкмоль/мл проявляют антимоноаминоксидазную активность, сравнимую с контрольным препаратом индопаном, что может предполагать дальнейшие исследования в данном направлении.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ИК спектры сняты на приборе Nicolet Avatar 330 FT-IR в вазелиновом масле. Спектры ЯМP ¹Н и ¹³С зарегистрированы на спектрометре Mercury-300 Varian (300, 75 МГц) в ДМСО-d₆–CCl₄, внутренний стандарт – ТМС. Электронные спектры поглощения сняты в растворах ДМФА на спектрометре SPECORD 50PC при постоянной температуре (25.0±0.3°C). Для поддержания постоянной температуры использовали термостат LAUDA A100, непосредственно подключенный к спектрометру. Измерения проводили с использованием кварцевых кювет с толщиной слоя поглощения, равной 1 см. В качестве раствора сравнения использовали ДМФА. Спектры флуоресценции регистрировали на спектрометре Varian Cary Eclipse в диапазоне длин волн 365–600 нм при длине волны возбуждения λ_ex = 350 нм. Ширина щелей возбуждения и излучения была одинаковой и составляла 5 или 10 нм в зависимости от образца. Для измерений использовали кварцевую кювету с l = 1 см. Температуры плавления определены на приборе Boetius.

(Е)-3-Арил-1-(4-алкоксифенил)проп-2-ен-1-оны 1–6 получали по методике [12].

Общая методика получения пиразолинов 7–12. К раствору 0.001 моля (Е)-3-арил-1-(4-алкоксифенил)проп-2-ен-1-она 1–6 и 0.11 г (0.001 моль) фенилгидразина в 15 мл этанола при комнатной температуре и при перемешивании добавляли 2 капли серной кислоты. Смесь кипятили 5–7 ч и оставляли на ночь. Осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола.

5-(4-Бромфенил)-1-фенил-3-(4-этоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол (7). Выход 60%, т. пл. 144–146°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1595 (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.42 т (3H, CH₃, J 7.0 Гц), 3.02 д. д (1H, CH₂, J 17.1, 6.9 Гц), 3.87 д. д (1H, CH₂, J 17.1, 12.2 Гц), 4.05 к (2H, ОCH₂, J 7.0 Гц), 5.29 д. д (1H, CH, J 12.2, 6.9 Гц), 6.64–6.69 м (1H, C₆H₅), 6.83–6.88 м (2H, C₆H₄ОEt), 6.90–6.95 м (2H, C₆H₅), 7.04–7.10 м (2Н, C₆H₅), 7.22–7.26 м (2Н, C₆H₄Br), 7.42–7.46 м (2Н, C₆H₄Br), 7.57–7.62 м (2H, C₆H₄ОEt). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 14.2 (CH₃), 43.0 (CH₂), 62.6 (CH), 62.7 (ОCH₂), 112.6 (2CH), 113.9 (2CH), 118.1 (CH), 120.3, 124.5, 126.7 (2CH), 127.4 (2CH), 128.1 (2CH), 131.4 (2CH), 141.6, 144.3, 146.1, 158.9. Найдено, %: С 65.48; Н 5.12; N 6.60. C₂₃H₂₁BrN₂O. Вычислено, %: С 65.57; Н 5.02; N 6.65.

5-(4-Метоксифенил)-1-фенил-3-(4-этоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол (8). Выход 80%, т. пл. 134–136°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1597 (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.42 т (3H, CH₃, J 7.0 Гц), 3.02 д. д (1H, CH₂, J 17.1, 7.0 Гц), 3.81 д. д (1H, CH₂, J 17.1, 12.1 Гц), 3.75 с (3H, ОCH₃), 4.05 к (2H, ОCH₂, J 7.0 Гц), 5.22 д. д (1H, CH, J 12.1, 7.0 Гц), 6.62–6.68 м (1H, C₆H₅), 6.79–6.85 м (2H, C₆H₄), 6.82–6.88 м (2H, C₆H₄), 6.93–6.98 м (2H, C₆H₅), 7.04–7.10 м (2Н, C₆H₅), 7.18–7.23 м (2Н, C₆H₄ОМе), 7.58–7.63 м (2H, C₆H₄ОEt). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 14.3 (CH₃), 43.2 (CH₂), 54.4 (ОCH₃), 62.6 (CH), 63.0 (ОCH₂), 112.6 (2CH), 113.8 (2CH), 113.8 (2CH), 117.8 (CH), 124.8, 126.4 (2CH), 126.6 (2CH), 128.0 (2CH), 134.2, 144.5, 146.0, 158.2, 158.8. Найдено, %: С 77.47; Н 6.42; N 7.46. C₂₄H₂₄N₂O₂. Вычислено, %: С 77.39; Н 6.49; N 7.52.

4-[3-(4-Этоксифенил)-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-ил]-N,N-диметиланилин (9). Выход 20%, т. пл. 150–152°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1598 (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.40 т (3H, CH₃, J 7.0 Гц), 2.90 с (6H, NМе₂), 3.00 д. д (1H, CH₂, J 17.0, 7.0 Гц), 3.75 д. д (1H, CH₂, J 17.0, 12.1 Гц), 4.03 к (2H, ОCH₂, J 7.0 Гц), 5.14 д. д (1H, CH, J 12.1, 7.0 Гц), 6.57–6.68 м (3H, Аr), 6.81–6.86 м (2H, C₆H₄ОEt), 6.93–6.98 м (2H, C₆H₅), 7.01–7.12 м (4Н, Аr), 7.56–7.61 м (2H, C₆H₄ОEt). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_с, м. д.: 14.3 (CH₃), 40.1 (NМе₂), 43.2 (CH₂), 62.6 (CH), 63.1 (ОCH₂), 112.7 (ш, 2CH), 112.7 (2CH), 113.8 (2CH), 117.6 (CH), 124.9, 126.1 (2CH), 126.5 (2CH), 128.0 (2CH), 130.2 (ш), 144.6, 145.9, 149.0 (ш), 158.7. Найдено, %: С 77.97; Н 7.14; N 10.84. C₂₅H₂₇N₃O. Вычислено, %: С 77.89; Н 7.06; N 10.90.

5-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3-(4-этоксифенил)-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол (10). Выход 80%, т. пл. 138–139^оС. ИК-спектр, ν, см^–1: 1596 (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.42 т (3H, CH₃, J 7.0 Гц), 3.03 д. д (1H, CH₂, J 17.1, 7.0 Гц), 3.81 д. д (1H, CH₂, J 17.1, 12.1 Гц), 4.05 к (2H, ОCH₂, J 7.0 Гц), 5.19 д. д (1H, CH, J 12.1, 7.0 Гц), 5.93 c (2H, ОCH₂О), 6.64–6.70 м (1H, C₆H₅), 6.72–6.81 м (3Н, C₆H₃), 6.83–6.88 м (2Н, C₆H₄ОEt), 6.94–6.99 м (2Н, C₆H₅), 7.05–7.12 м (2Н, C₆H₅), 7.58–7.63 м (2H, C₆H₄ОEt). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 14.2 (CH₃), 43.2 (CH₂), 62.6 (CH), 63.2 (ОCH₂), 100.4 (ОCH₂О), 105.6 (CH), 107.9 (CH), 112.6 (2CH), 113.8 (2CH), 117.9 (CH), 118.5 (CH), 124.7, 126.6 (2CH), 128.0 (2CH), 136.3, 144.4, 146.0, 146.3, 147.7, 158.8. Найдено, %: С 74.64; Н 5.68; N 7.31. C₂₄H₂₂N₂O₃. Вычислено, %: С 74.59; Н 5.74; N 7.25.

1, 5-Дифенил-3-(4-пропоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол (11). Выход 84%, т. пл. 130–132°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1597 (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.07 т (3H, CH₃, J 7.4 Гц), 1.75–1.87 м (2Н, CH₂CH₃), 3.06 д. д (1H, CH₂CH, J 17.1, 7.1 Гц), 3.86 д. д (1H, CH₂CH, J 17.1, 12.2 Гц), 3.94 т (2H, ОCH₂, J 6.5 Гц), 5.27 д. д (1H, CHCH₂, J 12.2, 7.1 Гц), 6.63–6.69 м (1H, C₆H₅), 6.84–6.89 м (2H, C₆H₄), 6.93–6.98 м (2H, C₆H₅), 7.04–7.11 м (2Н, C₆H₅), 7.19–7.36 м (5Н, NC₆H₅), 7.59–7.64 м (2H, C₆H₄). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 10.1 (CH₃), 21.9 (CH₂), 43.2 (CH₂), 63.4 (CH), 68.6 (ОCH₂), 112.6 (2CH), 113.9 (2CH), 117.9 (CH), 124.6, 125.3 (2CH), 126.6 (2CH), 126.8 (CH), 128.1 (2CH), 128.4 (2CH), 142.4, 144.5, 146.1, 159.0. Найдено, %: С 77.47; Н 6.42; N 7.46. C₂₄H₂₄N₂O. Вычислено, %: С 80.87; Н 6.79; N 7.86.

3-(4-Бутоксифенил)-1, 5-дифенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол (12). Выход 95%, т. пл. 139–140°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1599 (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.00 т (3H, CH₃, J 7.4 Гц), 1.45–1.58 м (2Н, CH₂CH₃), 1.72–1.81 м (2Н, CH₂C₂H₅), 3.06 д. д (1H, CH₂CH, J 17.1, 7.1 Гц), 3.86 д. д (1H, CH₂CH, J 17.1, 12.2 Гц), 3.98 т (2H, ОCH₂, J 6.4 Гц), 5.27 д. д (1H, CHCH₂, J 12.2, 7.1 Гц), 6.62–6.68 м (1H, C₆H₅), 6.83–6.88 м (2H, C₆H₄), 6.93–6.98 м (2H, C₆H₅), 7.04–7.10 м (2Н, C₆H₅), 7.18–7.34 м (5Н, NC₆H₅), 7.58–7.63 м (2H, C₆H₄). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 13.4 (CH₃), 18.6 (CH₂), 30.6 (CH₂), 43.2 (CH₂), 63.4 (CH), 66.8 (ОCH₂), 112.6 (2CH), 113.8 (2CH), 117.9 (CH), 124.6, 125.3 (2CH), 126.6 (2CH), 126.7 (CH), 128.0 (2CH), 128.4 (2CH), 142.4, 144.4, 146.0, 159.0. Найдено, %: С 80.97; Н 7.00; N 7.62. C₂₅H₂₆N₂O. Вычислено, %: С 81.05; Н 7.07; N 7.56.

Методика получения пикрата 5-(4-метоксифенил)-1-фенил-3-(4-этоксифенил)-1Н-пиразола (13). К 0.1 г (0.0003 моль) соединения 8 прибавляли 20 мл этилцеллозольва и при перемешивании и нагревании пропускали ток воздуха, поддерживая температуру реакционной смеси в пределах 100°C. Перемешивание и нагревание продолжали в течение 5–6 ч при той же температуре. Далее растворитель удаляли и к остатку прибавляли 0.06 г (0.0003 моль) пикриновой кислоты в 20 мл этанола, нагревали 5 мин и оставляли на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадoк отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 62.5%, т. пл. 124–125°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1568 (C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.43 т (3H, CH₃, J 6.9 Гц), 3.80 с (3H, ОCH₃), 4.07 к (2H, ОCH₂, J 6.9 Гц), 6.69 c (1H, CH, пиразол), 6.81–6.86 м (2H, C₆H₄), 6.86–6.91 м (2H, C₆H₄), 7.14–7.19 м (2H, C₆H₄), 7.25–7.38 м (5H, C₆H₅), 7.72–7.77 м (2Н, C₆H₄), 8.70 с (2Н, 2СH, пикрат). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 14.4 (CH₃), 54.5 (ОCH₃), 62.5 (CH₂), 103.8 (CH, пиразол), 113.4 (2CH), 113.9 (2CH), 122.4, 124.40 (2CH), 124.44 (2CH), 125.2, 126.2 (2CH), 126.3, 128.1 (2CH), 129.3 (2CH), 139.8, 140.8, 143.2, 150.6, 158.2, 159.0. Найдено, %: С 60.19; Н 4.12; N 11.72. C₃₀H₂₅N₅O₉. Вычислено, %: С 60.10; Н 4.20; N 11.68.

Общая методика получения 2,4,6-триарилпиримидинов 14–21. Смесь 0.001 моля гидрохлорида бензамидинa (4-метилбензамидина), 0.001 моля (Е)-3-арил-1-(4-алкоксифенил)проп-2-ен-1-она 1–6 и 0.22 г (0.004 моль) KOH в 10 мл этанола кипятили 5 ч. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этанола.

4-(4-Бромфенил)-6-(4-этоксифенил)-2-фенилпиримидин (14). Выход 30%, т. пл. 150–151°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1612, 1593 (C=C–C=N) . Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.47 т (3H, CH₃, J. 7.0 Гц), 4.14 к (2H, ОCH₂, J 7.0 Гц), 6.98–7.03 м (2H, C₆H₄ОEt), 7.44–7.54 м (3H, C₆H₅), 7.65–7.70 м (2Н, C₆H₄Br), 8.22 с (1Н, СН), 8.31–8.36 м (2H, C₆H₄ОEt), 8.33–8.38 м (2Н, C₆H₄Br), 8.61–8.66 м (2H, C₆H₅). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 14.3 (CH₃), 62.7 (CH₂), 108.7 (CH), 113.9 (2CH), 124.3, 127.6 (2CH), 127.8 (2CH), 128.5 (2CH), 128.6 (2CH), 128.7, 129.8 (CH), 131.2 (2CH), 136.0, 137.5, 160.8, 162.2, 163.2, 163.6. Найдено, %: С 66.91; Н 4.52; N 6.42. C₂₄H₁₉BrN₂O. Вычислено, %: С 66.83; Н 4.44; N 6.49.

6-(4-Метоксифенил)-4-(4-этоксифенил)-2-фенилпиримидин (15). Выход 27%, т. пл. 145–146°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1609, 1589 (C=C–C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.46 т (3H, CH₃, J. 7.0 Гц), 3.90 с (3H, ОCH₃), 4.13 к (2H, ОCH₂, J 7.0 Гц), 6.98–7.03 м (2H, C₆H₄), 7.01–7.06 м (2H, C₆H₄), 7.43–7.53 м (3H, C₆H₅), 8.10 с (1Н, СН), 8.30–8.34 м (2H, C₆H₄), 8.33–8.37 м (2Н, C₆H₄), 8.63–8.68 м (2H, C₆H₅). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 14.3 (CH₃), 54.6 (ОCH₃), 62.7 (ОCH₂), 107.9 (CH), 113.5 (2CH), 113.9 (2CH), 127.6 (2CH), 127.7 (2CH), 128.3 (2CH), 128.3 (2CH), 129.0, 129.2, 129.6 (CH), 137.9, 160.6, 161.2, 162.9, 163.0, 163.1. Найдено, %: С 78.66; Н 5.72; N 7.39. C₂₅H₂₂N₂O₂. Вычислено, %: С 78.51; Н 5.80; N 7.32.

4-[6-(4-Этоксифенил)-2-фенилпиримидин-4-ил]-N,N-диметиланилин (16). Выход 32%, т. пл. 160–161°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1609, 1568 (C=C–C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.46 т (3H, CH₃, J. 7.0 Гц), 3.09 с (6H, NМе₂), 4.13 к (2H, ОCH₂, J 7.0 Гц), 6.80–6.86 м (2H, C₆H₄NМе₂), 6.98–7.03 м (2H, C₆H₄ОEt), 7.42–7.53 м (3H, C₆H₅), 8.00 с (1Н, СН), 8.22–8.33 м (2H, C₆H₄), 8.63–8.68 м (2H, C₆H₅). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 14.3 (CH₃), 39.8 (NМе₂), 62.7 (ОCH₂), 107.0 (CH), 111.5 (2CH), 111.6, 113.9 (2CH), 127.5 (2CH), 127.7 (2CH), 127.9 (2CH), 128.2 (2CH), 129.3, 129.4 (CH), 138.1, 151.3, 160.4, 162.6, 162.7, 163.3. Найдено, %: С 78.88; Н 6.43; N 10.57. C₂₆H₂₅N₃O. Вычислено, %: С 78.96; Н 6.37; N 10.62.

4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-6-(4-этоксифенил)-2-фенилпиримидин (17). Выход 29%, т. пл. 145–146°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1609, 1573 (C=C–C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.46 т (3H, CH₃, J. 7.0 Гц), 4.13 к (2H, ОCH₂, J 7.0 Гц), 6.09 c (2H, ОCH₂О), 6.96 д (1H, C₆H₃, J. 8.1 Гц), 6.97–7.02 м (2H, C₆H₄), 7.43–7.53 м (3H, C₆H₅), 7.93 д (1H, C₆H₃, J. 1.8 Гц), 7.97 д. д (1H, C₆H₃, J. 8.1, 1.8 Гц), 8.09 с (1Н, СН), 8.31–8.36 м (2H, C₆H₄), 8.62–8.67 м (2H, C₆H₅). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 14.3 (CH₃), 62.7 (ОCH₂), 100.9 (ОCH₂О), 107.0 (CH), 107.7 (CH), 108.1 (CH), 113.9 (2CH), 121.4 (CH), 127.6 (2CH), 127.7 (2CH), 128.4 (2CH), 128.9, 129.7 (CH), 131.1, 137.8, 147.7, 149.3, 160.6, 162.8, 162.9, 163.2. Найдено, %: С 78.66; Н 5.72; N 7.39. C₂₅H₂₀N₂O₃. Вычислено, %: С 75.74; Н 5.08; N 7.07.

2,4-Дифенил-6-(4-пропоксифенил)пиримидин (18). Выход 54%, т. пл. 125–126°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1607, 1588 (C=C–C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.11 т (3H, CH₃, J 7.4 Гц), 1.80–1.92 м (2H, CH₂), 4.04 т (2H, ОCH₂, J 6.5 Гц), 7.00–7.05 м (2H, C₆H₄), 77.47–7.58 м (6H, Аr), 8.19 с (1Н, СН), 8.33–8.38 м (2H, C₆H₄), 8.36–8.40 м (2Н, C₆H₅), 8.64–8.69 м (2H, C₆H₅). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 10.1 (CH₃), 21.9 (CH₂), 68.7 (ОCH₂), 108.8 (CH), 114.0 (2CH), 126.8 (2CH), 127.6 (2CH), 127.8 (2CH), 128.1 (2CH), 128.3 (2CH), 128.8, 129.7 (CH), 129.9 (CH), 136.9, 137.7, 160.8, 163.1, 163.4. Найдено, %: С 81.86; Н 5.97; N 7.69. C₂₅H₂₂N₂O. Вычислено, %: С 81.94; Н 6.05; N 7.64.

2-(4-Метилфенил)-4-фенил-6-(4-пропоксифенил)пиримидин (19). Выход 54%, т. пл. 110–111°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1605, 1586 (C=C–C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.10 т (3H, CH₃, J. 7.4 Гц), 1.80–1.92 м (2H, CH₂), 2.47 с (3H, CH₃Аr), 4.03 т (2H, ОCH₂, J 6.5 Гц), 6.99–7.04 м (2H, C₆H₄ОРr), 7.26–7.31 м (2H, C₆H₄Ме), 7.47–7.60 м (3H, C₆H₅), 8.15 с (1Н, СН), 8.31–8.36 м (2H, C₆H₄ОРr), 8.33–8.39 м (2Н, C₆H₅), 8.52–8.57 м (2H, C₆H₄Ме). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 10.1 (CH₃), 20.9 (CH₂), 21.9 (CH₃), 68.7 (ОCH₂), 108.5 (CH), 114.0 (2CH), 126.8 (2CH), 127.8 (2CH), 128.1 (2CH), 128.30 (2CH), 128.34 (2CH), 128.9, 129.9 (CH), 135.1, 137.0, 139.5, 160.8, 163.2, 163.34, 163.36. Найдено, %: С 81.98; Н 6.41; N 7.29. C₂₆H₂₄N₂O. Вычислено, %: С 82.07; Н 6.36; N 7.36.

2,6-Дифенил-4-(4-бутоксифенил)пиримидин (20). Выход 60%, т. пл. 107–109°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1607, 1586 (C=C–C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.03 т (3H, CH₃, J. 7.4 Гц), 1.50–1.62 м (2H, CH₂CH₃), 1.77–1.86 м (2H, CH₂C₂H₅), 4.07 т (2H, ОCH₂, J 6.4 Гц), 6.99–7.04 м (2H, C₆H₄), 77.44–7.58 м (6H, Аr), 8.18 с (1Н, СН), 8.32–8.37 м (2H, C₆H₄), 8.35–8.40 м (2Н, C₆H₅), 8.64–8.69 м (2H, C₆H₅). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 13.4 (CH₃), 18.6 (CH₂), 30.7 (CH₂), 66.9 (ОCH₂), 108.8 (CH), 114.0 (2CH), 126.8 (2CH), 127.6 (2CH), 127.8 (2CH), 128.1 (2CH), 128.3 (2CH), 128.8, 129.7, 129.9, 136.9, 137.7, 160.8, 163.1, 163.4. Найдено, %: С 82.13; Н 6.42; N 7.29. C₂₆H₂₄N₂O. Вычислено, %: С 82.07; Н 6.36; N 7.36.

4-(4-Бутоксифенил)-2-(4-метилфенил)-6-фенилпиримидин (21). Выход 51%, т. пл. 114–115°С. ИК спектр, ν, см^–1: 1607, 1586 (C=C–C=N). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 1.03 т (3H, CH₃, J. 7.4 Гц), 1.49–1.62 м (2H, CH₂CH₃), 1.76–1.86 м (2H, CH₂C₂H₅), 2.47 с (3H, CH₃Аr), 4.07 т (2H, ОCH₂, J 6.4 Гц), 6.99–7.04 м (2H, C₆H₄ОBu), 7.26–7.31 м (2H, C₆H₄Ме), 7.47–7.58 м (3H, C₆H₅), 8.15 с (1Н, СН), 8.31–8.36 м (2H, C₆H₄ОBu), 8.34–8.39 м (2Н, C₆H₅), 8.52–8.57 м (2H, C₆H₄Ме). Cпектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 13.4 (CH₃), 18.6 (CH₃), 20.9 (CH₂), 30.6 (CH₂), 66.9 (ОCH₂), 108.5 (CH), 114.0 (2CH), 126.8 (2CH), 127.8 (2CH), 128.0 (2CH), 128.31 (2CH), 128.33 (2CH), 128.9, 129.9 (CH), 135.1, 137.0, 139.4, 160.8, 163.2, 163.32, 163.34. Найдено, %: С 82.28; Н 6.70; N 7.05. C₂₇H₂₆N₂O. Вычислено, %: С 82.20; Н 6.64; N 7.10.

Источником моноаминоксидазы (МАО) служил 50%-ный гомогенат бычьего мозга, который получали гомогенизированием мозга в стеклянном гомогенизаторе с равным количеством (по массе) 2.5%-ного раствора аркопал [13]. В полученном гомогенате определяли активность МАО. Опытные пробы состояли из 0.2 мл гомогената, 0.18 мл раствора исследуемого соединения и 0.18 мл раствора субстрата. Объем пробы доводили до 1.8 мл 0.1 М. раствором Na–K фосфатного буфера до рН = 7.4. В качестве субстрата использовали серотонин (5-ОТ) креатинин сульфат моногидрат, который добавляли к пробам после 30-минутной реинкубации фермента с исследуемым веществом при комнатной температуре. Насыщали кислородом, выдерживая 5 мин при 37°С в атмосфере кислорода. Реакцию останавливали, добавляя 0.2 мл 50%-ной трихлоруксусной кислоты. Осадок белка отделяли центрифугированием (3000 об/мин). Количество аммиака в надосадочной жидкости определяли после отгонки в течение 24 ч с последующей обработкой отгона реактивом Несслера и фотометрированием на фотометре-нефелометре ФЭК-56-2. Каждое соединение испытывали в трех опытах. Полученные результаты обработаны по методу Graph Pad Instat.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

A. U. Isakhanyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Author for correspondence.
Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1713-4908
Armenia, Yerevan

N. Z. Hakobyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3095-5938
Armenia, Yerevan

Z. A. Hovasyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6698-7184
Armenia, Yerevan

G. S. Grigoryan

Yerevan State University

Email: gevsgrig@ysu.am
ORCID iD: 0000-0002-0675-735X
Armenia, Yerevan

R. P. Mkhitaryan

Yerevan State University

Email: gevsgrig@ysu.am
ORCID iD: 0009-0009-6277-2747
Armenia, Yerevan

D. L. Yesayan

Yerevan State University

Email: gevsgrig@ysu.am
ORCID iD: 0009-0008-7243-6248
Russian Federation, Yerevan

A. S. Grigoryan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3834-3338
Russian Federation, Yerevan

H. V. Gasparyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8555-3733
Russian Federation, Yerevan

Н. A. Panosyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8311-6276
Russian Federation, Yerevan

A. A. Harutyunyan

Scientific and Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia

Email: anush.isakhanyan.51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0641-5453
Russian Federation, Yerevan

References

Supplementary files