Diagnostic value of synovial calprotectin (S100A8/A9) in differential diagnosis of juvenile idiopathic arthritis and pigmented villonodular synovitis in children: preliminary results of a single-center study

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Juvenile idiopathic arthritis is the most common chronic inflammatory musculoskeletal disease in children. Its most prevalent clinical subtype is oligoarthritis. Pigmented villonodular synovitis, also known as tenosynovial giant cell tumor, is a rare benign synovial disorder, which may clinically resemble oligoarthritis. Differential diagnosis between juvenile idiopathic arthritis and pigmented villonodular synovitis is challenging. Intra-articular steroids used in juvenile idiopathic arthritis therapy may induce negative effects in patients with pigmented villonodular synovitis. Orthopedic and surgical procedures used to rule out pigmented villonodular synovitis are burdensome for children. Magnetic resonance imaging may yield similar findings for both conditions at early stages. Several studies revealed that serum calprotectin is a promising biomarker for juvenile idiopathic arthritis.

AIM: To assess synovial fluid calprotectin concentrations in children with oligoarthritis and pigmented villonodular synovitis.

METHODS: The synovial fluid concentrations of calprotectin, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha in 42 children with oligoarthritis and 12 children with diffuse pigmented villonodular synovitis of the knee joint were obtained by enzyme-linked immunosorbent assay. In patients with juvenile idiopathic arthritis, cytokine levels were determined at disease onset, and prior to therapeutic and diagnostic arthroscopy in those with pigmented villonodular synovitis.

RESULTS: Synovial calprotectin significantly increased in children with oligoarthritis (108 [28.2; 237] μg/mL) compared to those with pigmented villonodular synovitis (1.53 [1.26; 1.69] μg/mL; p < 0.001). No statistically significant differences were found in synovial tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 concentrations between patients with juvenile idiopathic arthritis and those with pigmented villonodular synovitis. ROC analysis showed a synovial calprotectin threshold of >2.9 μg/mL for the diagnosis of juvenile idiopathic arthritis (AUC = 0.996 ± 0.00479; 95% CI: 0.926–1.000).

CONCLUSION: In children, the differential diagnosis of oligoarthritis is often complicated by clinically similar nonrheumatic joint disorders. The main synovial proinflammatory markers cannot be used for the differential diagnosis of juvenile idiopathic arthritis and pigmented villonodular synovitis. Synovial calprotectin concentration is a promising biomarker of juvenile idiopathic arthritis.

About the authors

Aleksey N. Kozhevnikov

H. Turner National Medical Research Center for Children’s Orthopedics and Trauma Surgery

Author for correspondence.
Email: Infant_doc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0509-6198
SPIN-code: 1230-6803

MD, PhD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena A. Derkach

H. Turner National Medical Research Center for Children’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: serodedenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9926-5281

MD

Russian Federation, Saint Petersburg

Aleksandra A. Porohova

H. Turner National Medical Research Center for Children’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: sasha.porokhova@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-9820-6563

MD

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey A. Lukyanov

H. Turner National Medical Research Center for Children’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: sergey.lukyanov95@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8278-7032
SPIN-code: 3684-5167

MD, PhD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet. 2007;369(9563):767–778. EDN: MKWHUD doi: 10.1016/S0140-6736(07)60363-8
  2. Stoll ML, Cron RQ. Treatment of juvenile idiopathic arthritis: a revolution in care. Pediatr Rheumatol Online J. 2014;12:13. EDN: SOKSUT doi: 10.1186/1546-0096-12-13
  3. Giancane G, Consolaro A, Lanni S, et al. Juvenile idiopathic arthritis: diagnosis and treatment. Rheumatol Ther. 2016;3(2):187–207. EDN: YGSPXE doi: 10.1007/s40744-016-0040-4
  4. Kim KH, Kim DS. Juvenile idiopathic arthritis: diagnosis and differential diagnosis. Korean J Pediatr. 2010;53(11):931–935. doi: 10.3345/kjp.2010.53.11.931
  5. Tsurikova NA, Ligostaeva EA, Zholobova ES. Oligoarticular juvenile idiopathic arthritis at early stages of disease: a way to verification of diagnosis. Clinical Practice in Pediatrics. 2017;12(2):33–38. EDN: YNUAHF doi: 10.20953/1817-7646-2017-2-33-38
  6. Ringold S, Angeles-Han ST, Beukelman T, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation guideline for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: therapeutic approaches for non-systemic polyarthritis, sacroiliitis, and enthesitis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019;71(6):717–734. EDN: UKDZNY doi: 10.1002/acr.23870
  7. Kozhevnikov AN, Pozdeeva NA, Konev MA, et al. Juvenile arthritis: clinical manifestations and differential diagnosis and differential diagnosis. Pediatric Traumatology, Orthopaedics and Reconstructive Surgery. 2014;4(2):66–73. EDN: TGIWBD doi: 10.17816/PTORS2466-73
  8. Fecek C, Carter KR. Pigmented villonodular synovitis. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2023.
  9. Turkucar S, Makay B, Tatari H, et al. Pigmented villonodular synovitis: four pediatric cases and brief review of literature. J Postgrad Med. 2019;65(4):233–236. doi: 10.4103/jpgm.JPGM_305_19
  10. Karami M, Soleimani M, Shiari R. Pigmented villonodular synovitis in pediatric population: review of literature and a case report. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16(1):6. EDN: HZMVEO doi: 10.1186/s12969-018-0222-4
  11. Şahin E, Tatari H. Pigmented villonodular synovitis of the knee confused with juvenile rheumatoid arthritis in a 3-year-old child: a case report. J Surg Med. 2020;4(9):838–841. doi: 10.28982/josam.716164
  12. Kittanakom S, Shajib MS, Garvie K, et al. Comparison of fecal calprotectin methods for predicting relapse of pediatric inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol Hepatol. 2017;2017:1450970. doi: 10.1155/2017/1450970
  13. Wang S, Song R, Wang Z, et al. S100A8/A9 in inflammation. Front Immunol. 2018;9:1298. doi: 10.3389/fimmu.2018.01298
  14. Inciarte-Mundo J, Frade-Sosa B, Sanmartí R. From bench to bedside: Calprotectin (S100A8/S100A9) as a biomarker in rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2022;13:1001025. EDN: CXOGZE doi: 10.3389/fimmu.2022.1001025
  15. Pathirana WGW, Chubb SP, Gillett MJ, et al. Faecal calprotectin. Clin Biochem Rev. 2018;39(3):77–90.
  16. Avdeeva AS. Clinical significance of calprotectin in rheumatic diseases. Rheumatology Science and Practice. 2018;56(4):494–499. EDN: XYBWFV doi: 10.14412/1995-4484-2018-494-499
  17. Carrión M, Juarranz Y, Martínez C, et al. IL-22/IL-22R1 axis and S100A8/A9 alarmins in human osteoarthritic and rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Rheumatology (Oxford). 2013;52(12):2177–2186. doi: 10.1093/rheumatology/ket315
  18. Romano M, Gerloni V, De Lucia O, et al. Serum calprotectin (S100A8/9), clinical and ultrasound assessment in patients with juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2021;39(5):1132–1140. EDN: OHJSIP doi: 10.55563/clinexprheumatol/5tckci
  19. d’Angelo DM, Attanasi M, Di Donato G, et al. The role of serum calprotectin in defining disease outcomes in non-systemic juvenile idiopathic arthritis: a pilot study. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1671. EDN: CMXPYF doi: 10.3390/ijms24021671
  20. Denisov LN, Nesterenko VA, Smirnov AV. Pigmented villonodular synovitis: literature review and case report. Modern Rheumatology Journal. 2022;16(3):91–95. EDN: LNWUMR doi: 10.14412/1996-7012-2022-3-91-95
  21. Ottaviani S, Ayral X, Dougados M, et al. Pigmented villonodular synovitis: a retrospective single-center study of 122 cases and review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2011;40(6):539–546. doi: 10.1016/j.semarthrit.2010.07.005
  22. Baroni E, Russo BD, Masquijo JJ, et al. Pigmented villonodular synovitis of the knee in skeletally immature patients. J Child Orthop. 2010;4(2):123–127. doi: 10.1007/s11832-009-0236-z
  23. Brahmi M, Vinceneux A, Cassier PA. Current systemic treatment options for tenosynovial giant cell tumor/pigmented villonodular synovitis: targeting the CSF1/CSF1R axis. Curr Treat Options Oncol. 2016;17(2):10. EDN: NHDZJE doi: 10.1007/s11864-015-0385-x
  24. Alexeeva E.I. Juvenile idiopathic arthritis: clinical picture, diagnosis, treatment. Current Pediatrics. 2015;14(1):78–94. EDN: TIHOVF doi: 10.15690/vsp.v14i1.1266
  25. Mahmud SA, Binstadt BA. Autoantibodies in the pathogenesis, diagnosis, and prognosis of juvenile idiopathic arthritis. Front Immunol. 2019;9:3168. doi: 10.3389/fimmu.2018.03168
  26. Romand X, Bernardy C, Nguyen MVC, et al. Systemic calprotectin and chronic inflammatory rheumatic diseases. Joint Bone Spine. 2019;86(6):691–698. doi: 10.1016/j.jbspin.2019.01.003
  27. Jeong SJ. The role of fecal calprotectin in pediatric disease. Korean J Pediatr. 2019;62(8):287–291. doi: 10.3345/kjp.2019.00059
  28. Marushko T, Holubovska Y, Kulchytska YE. Evaluation of serum calprotectin (MRP-8/MRP-14) levels in patients with juvenile idiopathic arthritis. Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine. 2021;10(1):e100140. doi: 10.7363/100140
  29. Altobelli E, Angeletti PM, Petrocelli R, et al. Serum calprotectin a potential biomarker in juvenile idiopathic arthritis: a meta-analysis. J Clin Med. 2021;10(21):4861. EDN: GYXALT doi: 10.3390/jcm10214861
  30. Boyko Y, Ivanova V, Vakaruk M, et al. Blood calprotectin in children with juvenile idiopathic arthritis: relationship to flare development after discontinuation of treatment. Reumatologia. 2020;58(4):202–207. EDN: JTXAVJ doi: 10.5114/reum.2020.98431
  31. Salari P, Grassi M, Cinti B, et al. Synovial fluid calprotectin for the preoperative diagnosis of chronic periprosthetic joint infection. J Arthroplasty. 2020;35(2):534–537. EDN: DDBCRI doi: 10.1016/j.arth.2019.08.052
  32. Boffa A, Merli G, Andriolo L, et al. Synovial fluid biomarkers in knee osteoarthritis: a systematic review and quantitative evaluation using BIPEDs criteria. Cartilage. 2021;13(Suppl 1):82S–103S. EDN: QPLRZJ doi: 10.1177/1947603520942941
  33. Kostik MM, Chikova IA, Isupova EA, et al. The use of tocilizumab in 40 patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis: the results of a retrospective study. Current Pediatrics. 2017;16(2):148–155. EDN: YRGVSX doi: 10.15690/vsp.v16i2.1716
  34. Tsujioka Y, Nishimura G, Sugimoto H, et al. Imaging findings of juvenile idiopathic arthritis and autoinflammatory diseases in children. Jpn J Radiol. 2023;41(11):1186–1207. EDN: AZVCVW doi: 10.1007/s11604-023-01447-6
  35. Chen C, Zheng L, Zeng G, et al. Identification of potential diagnostic biomarkers for tenosynovial giant cell tumour by integrating microarray and single-cell RNA sequencing data. J Orthop Surg Res. 2023;18(1):905. EDN: EROOHX doi: 10.1186/s13018-023-04279-2
  36. Liu Y, Liang X, Xu B, et al. Identification of potential biomarkers of pigmented villonodular synovitis by transcriptome analysis. Research Square. 2022. doi: 10.21203/rs.3.rs-1707206/v1
  37. Heng H, Li D, Su W, et al. Exploration of comorbidity mechanisms and potential therapeutic targets of rheumatoid arthritis and pigmented villonodular synovitis using machine learning and bioinformatics analysis. Front Genet. 2023;13:1095058. EDN: GVONHD doi: 10.3389/fgene.2022.1095058
  38. O’Keefe RJ, Rosier RN, Teot LA, et al. Cytokine and matrix metalloproteinase expression in pigmented villonodular synovitis may mediate bone and cartilage destruction. Iowa Orthop J. 1998;18:26–34.
  39. Kozhevnikov AN, Pozdeeva NA, Derkach EA, et al. A pilot study of serum calprotectin ability to be a potential biomarker of erosive course juvenile arthritis. African Journal of Rheumatology. 2023;11(2):110–115.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. a, capsulectomy of the knee in a child with pigmented villonodular synovitis; b, synovial biopsy of an elbow in a child with undifferentiated arthritis.

Download (175KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Knee and elbow magnetic resonance imaging with short tau inversion recovery in pediatric patients (Source: Author’s archive). a, pigmented villonodular synovitis of the elbow, heterogeneous total synovial proliferation with extensive capsular distension; b, juvenile idiopathic arthritis of the elbow, subtotal synovial proliferation with nodular degeneration; c, pigmented villonodular synovitis of the knee, heterogeneous nodular synovial proliferation; d, juvenile idiopathic arthritis of the knee, heterogeneous total synovial proliferation with capsular distension.

Download (139KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Knee joint in a patient with a, juvenile idiopathic arthritis, b, pigmented villonodular synovitis.

Download (58KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Distribution of a, synovial fluid calprotectin and b, synovial fluid interleukin-6 levels in patients with oligoarthritis and pigmented villonodular synovitis (PVNS).

Download (122KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. ROC curve for assessing the significance of synovial fluid calprotectin, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-6 levels in the differential diagnosis of oligoarthritis and pigmented villonodular synovitis.

Download (129KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».