关于如何在地方性疫源地以外的儿童中怀疑兔热病的研究

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绪论

兔热病是由土拉弗朗西斯菌（Francisella tularensis）引起的一种急性人畜共患的自然发生的病灶性疾 病，有多种传播机制。在全球范围内，北美（美国）、欧洲（瑞典、芬兰）和亚洲 （土耳其）的病例数最多[8, 12, 13, 15]。 在俄罗斯联邦，最活跃的兔热病自然病灶位于中欧部分、西北地区和西西伯利亚。该流行病主要涉及生活在这些爆发区的农村人口。然而，2013年8月至9月在汉特-曼西伊斯克发现了一次重大疫情，涉及1005人，包括157名儿童[3]。近年来，该病例的感染一直处于散发性水平，长期平均发病率为0.07。此外，病例数量呈积极趋势，这是在动物中出现动物流行病表现的区域采取有效预防措施（主要是免疫接种）的结果[4]。圣彼得堡不属于兔热病的流行地区。然而，据俄罗斯联邦消费者权益保护和公益监督局领土管理部门数据，每年登记的输入病例有5至13例，其中包括儿童。

人类通过各种方式感染，主要是通过昆虫叮咬、直接接触受感染的动物和吸入。潜伏期从几小时到21天不等，但大多数感染者在3–5天内发病[1]。由于缺乏特殊的临床表现（发热、中毒、区域性淋巴结炎），早期怀疑兔热病往往很困难[9]。即使在流行地区，大多数病例被诊断为急性呼吸道病毒感染、淋巴结炎和原因不明的发热[5]，导致启动病因治疗的时间较晚。

儿童淋巴结病成为各科医生（儿科医生、传染病医生、外科医生、肿瘤医生、血液科医生等）最常就诊的原因之一。文献表明，75%的病例是局部的 （颈部、腹股沟、腋窝、锁骨上），25%是全身的淋巴结受累[2]。淋巴结是人体免疫系统的一部分，参与许多传染性、自身免疫性、代谢性和恶性疾病的病理 过程。因此，为了做出诊断，对病人的记忆进行详细的研究和彻底的临床检查是必要的。

诊断时必须考虑的一个重要方面是病程。大多数急性淋巴结病（2周后消失）是传染性的，而淋巴结的长期肿大可由肿瘤（淋巴瘤、白血病、实体瘤）、免疫（肉芽肿病、风湿和淋巴增生性疾病、淋巴细胞增生症等）或代谢性（代谢性疾病、等）疾病[14]。

感染是儿童周围淋巴结增加的最常见原因。全身性淋巴结病常与病毒性病因（巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒、HCV6感染、腺感染、肠感染、HIV感染、细小病毒B19感染等）。此外，耶尔森菌病、支原体病、衣原体病、布鲁氏菌病、结核病、弓形虫病、弓形虫病等多腺病也存在。淋巴结肿大常合并肝脾肿大。局限性淋巴结病通常由细菌感染引起。双侧颈淋巴结受累为白喉、A组链球菌感染（如伴扁桃体炎）的特征，单侧病变发生在口腔、鼻腔、鼻窦感染引起的厌氧和革兰氏阴性菌群[11]。医生应特别注意腋窝、腹股沟、肘窝或腘窝淋巴结的单侧肿大，这是猫病、莱姆疏螺旋体病、兔热症的特征。在典型病例中，主要影响发生在感染部位的皮肤上，病原体从那里通过淋巴途径渗透到区域淋巴结，引起它们的炎症（区域淋巴结炎）。 有关前往流行地区旅行、儿童与动物 （猫、野兔、野兔子、啮齿动物）接触和昆虫叮咬（蜱虫、蚊子、马蝇等）的详细 信息有助于鉴别诊断。然而，区域淋巴结炎可能没有局部病变的迹象[腺型土拉菌病，无红斑莱姆疏螺旋体病][1, 7]，由于医生对这些感染缺乏警惕性，使得在疫点以外的临床诊断非常困难。

在这方面，我们在此介绍一例儿童的腺性兔热病病例。

临床观察

一名13岁的男孩于2020年8月15日急性发病，体温38.5℃，主诉身体虚弱。接下来的两天，发烧高达39.5℃，昏昏欲睡，身体虚弱，流鼻涕。他接受了对症治疗，没有咨询医生。2020年8月18日 （发病第4天），由于接触了COVID-19，他被送入圣彼得堡市儿童临床医院传染病科。

入院时认为病情中度，体温持续达39.0℃，有中毒症状（嗜睡、食欲减退）。检查时，皮肤颜色正常，没有皮疹。鼻内浆液性分泌物。口咽粘膜充血明显，腭扁桃体呈I度，腔隙内有脓性积液，无斑块。两侧腹股沟淋巴结肿大，直径1.5 cm， 有弹性，无痛。其余几组周围淋巴结未见肿大。肺部听诊有异常的呼吸音，无喘息。呼吸频率是每分钟20次。心音响亮，有节奏，心率每分钟90。触诊时腹部柔软无痛，可进行深层触诊。肝、脾未触及。排便正常。排尿无异常，尿量轻。脑膜和局灶性症状呈阴性。

2020年8月18日实验室检查，临床血液分析发现杆状中性粒细胞略有增加，最高达8%，红细胞沉降速度加快，最高达25 mm/h（表1），生化指标在正常范围内，一般尿液分析未见病理。未检测到聚合酶链反应（PCR）从鼻咽分离的SARS-CoV2 RNA等呼吸道感染病原体的遗传物质（两次，间隔48小时）。根据胸部器官的计算机断层扫描，肺部未发现任何病变。

 

表1 / Table 1

一13岁兔热病患儿的实验室动态研究结果

The results of laboratory studies of a 13-year-old child with tularemia in dynamics

指标 / Indicator	日期 / Date
	2020年8月8日 / 18.08.2020	2020年9月2日 / 02.09.2020	2020年9月8日 / 08.09.2020	2020年9月14日 / 14.09.2020
临床血液检查 / Clinical blood test
血红蛋白，g/L / Hemoglobin, g/l	141	130	129	137
红细胞，×1012/l / Erythrocytes, ×1012/l	4.91	5.15	4.8	5.1
血小板，×109/l / Platelets, ×109/l	276	386	325	248
白细胞，×109/l / Leukocytes, ×109/l	8.6	11.6	9.1	7.1
杆状中性粒细胞，% / Rod neutrophils, %	8	6	3	4
分段中性粒细胞，% / Segmented neutrophils, %	36	55	37	51
淋巴细胞，% / Lymphocytes, %	45	28	46	41
单核细胞，% / Monocytes, %	9	10	10	2
嗜酸性粒细胞，% / Eosinophils, %	1	1	3	2
嗜碱性粒细胞，％ / Basophils, %	1	0	0	0
红血球沉降率，mm/h / Erythrocyte sedimentation rate, mm/h	25	44	18	6
血液生化检验 / Blood chemistry
丙氨酸氨基转移酶，U/L / Alanine aminotransferase, U/l	15.8	10	18	–
天门冬氨酸氨基转移酶，U/L / Aspartate aminotransferase, U/l	34.0	13	23	–
总蛋白，g/L / Total protein, g/l	75.5	65.4	78.0	–
白蛋白，g/L / Albumin, g/l	38.9	35.8	–	–
葡萄糖，mmol/L / Glucose, mmol/l	5.3	4.7	4.0	–
肌酐，μmol/L / Creatinine, mcmol/l	69.9	72.5	102.0	–
尿素，mmol/L / Urea, mmol/l	5.8	3.9	4.7	–
总胆红素，mmol/L / Total bilirubin, mmol/l	15.9	11.4	13.5	–
C-反应蛋白，mg/l / C-reactive protein, mg/l	1.7	1.9	2.2	–

 

根据临床和实验室资料，诊断为：急性呼吸道病毒感染，急性鼻咽炎，中度；疑似COVID19的动态观察（2020年8月17日 推定接触）。进行复杂的治疗：抗病毒治疗（umifenovir 200 mg，每天4次口服，持续5天，干扰素α2b，每天5次，每次1000 IU，连续5天）和对症疗法（盐酸羟咪唑啉0.1%，每鼻道1剂，每日3次，连续5天）。考虑到临床血检的变化，患者给予头孢曲松1.0 g，每日2次，静脉滴注，连续5天。

在治疗的背景下，患儿病情好转，体温恢复正常，卡他综合征停止。然而，腹股沟淋巴结仍然肿大。患者因急性呼吸道病毒感染临床康复，于病程第10天出院。医生建议：在地区儿科医生的监督下，遵守隔离，直至隔离结束（至2020年8月31日）。

出院后2天（发病第12天），体温再次回升至37.4℃，左侧腹股沟淋巴结出现疼痛。患者的父母没有咨询医生，自行开了布洛芬，剂量为200毫克，每天一次。然后，在一周内，他继续有亚发热，虚弱，食欲不振，腹股沟淋巴结增加 持续。

在发病第18天（2020年9月1日）COVID-19隔离结束时，向居住地的儿童综合医院的传染病医生咨询。经医生检查，患者病情满意，发热高达37.3℃。皮肤颜色正常，没有皮疹。腹股沟淋巴结有所增加：右侧达2.0厘米，有弹性，无痛，左侧达3.5厘米，有弹性，触诊时敏感，淋巴结上方的皮肤没有变化。其余各组外周淋巴结均在正常范围内。耳鼻喉科和胸部器官没有发现病理变化。腹部触诊发现肝脏大小从肋弓边缘下增加到+1.5厘米，脾脏无触及。排便正常，排尿正常。脑膜和局灶性症状呈阴性。根据临床资料，初步诊断为腹股沟淋巴结炎，不明原因发热。在综合门诊安排检查：临床血液分析、尿常规分析、超声检查腹腔和腹股沟淋巴结、血液PCR检测爱泼斯坦-巴尔DNA病毒和巨细胞病毒、血清学检测假结核、肠道耶尔森菌病、支原体和衣原体感染、弓形体病、莱姆疏螺旋体病、肺结核病会诊。然而，一项对记忆数据的详细研究显示，2020年 7月至8月，该儿童正在卡累利阿共和国度假，当地人口中登记了兔热病病例，该男孩的母亲在停留在同一地区后于2012年 患上兔热病。结果发现，在2020年8月 10日，即出现首发症状前5天，患儿左腹股沟被蚊虫叮咬。考虑到流行病学资料，另外安排对兔热病血症进行血清学检测。

发病第24天（2020年9月7日），患儿综合门诊感染员再次检查：亚温持续，左侧腹股沟区淋巴结肿大3.5 cm，右侧肿大2.0 cm。触诊时，左侧淋巴结敏感，可移动，未焊在一起，周围组织及上方皮肤无变化。其余各组淋巴结未见肿大。耳鼻喉科和胸部器官没有发现病理变化。肝肿大至+1.5 cm，未触及脾脏。排便、排尿无异常。脑膜和局灶性症状呈阴性。根据2020年9月2日（发病第19天）的实验室检查结果：在临床血液检测中，血沉加速至44mm/h （表1）；腹部器官超声显示小肝肿大，但没有改变实质的回声结构；腹股沟淋巴结的超声检查显示，左侧淋巴结增大至3.9×1.5×3.0厘米，边缘清晰，不平整，实质结构为异源性，有高、低血清包涵体，周围组织无变化（见图，a），右侧淋巴结增大至2.1×1.0厘米，实质结构和周围组织均无变化（b）。2020年9月2日 血清学检查显示抗兔热病抗体滴度高：在凝集反应中—1:800（诊断滴度1:400及以上）[6]，在被动血凝反应中—1:10240（表2）。根据临床、流行病学和实验室资料诊断为兔热症（腺状，严重程度轻）。为了进一步治疗和检查，患者在市儿童医院传染病科接待处住院。

 

图. 13岁兔热症患儿腹股沟淋巴结超声检查：а—左侧淋巴结肿大，边缘清晰，实质结构不均匀，有高回声和低回声包涵体；b—右侧淋巴结未增大，实质结构和周围组织无变化

Figure. Results of ultrasound examination of the inguinal lymph nodes of a 13-year-old child with tularemia: а – enlarged lymph node with clear edges, heterogeneous structure of the parenchyma with hyper- and hypoechoic inclusions; b – not increased, the structure of the parenchyma and surrounding tissues is not changed

 

表2 / Table 2

一名13岁兔热症患儿的特殊血清学检查结果（重复检查）

Results of specific serological examination of a 13-year-old child for tularemia over time

血清学试验 / Serological tests	日期 / Date
	2020年9月2日 / 02.09.2020	2020年10月16日 / 16.10.2020	2020年12月14日 / 14.12.2020	2021年2月26日 / 26.02.2021
兔热症诊断的凝集反应 / Reaction agglutination with tularemia diagnosticum	1 : 800	1 : 200	阴性 / Negative	阴性 / Negative
诊断性贫血的被动血凝反应 / Passive hemagglutination reaction with tularemia diagnosticum	1 : 10240	1 : 5120	1 : 100	阴性 / Negative

 

另外在医院进行仪器检查（心电图、腹部器官超声），由专家（眼科、耳鼻喉科）对患者进行检查，未发现病理改变。患者接受了抗生素治疗（阿米卡星250毫克，每天两次，肌肉注射， 共7天），益生菌（利奈克斯1粒，每天 3次，共7天）和对症治疗。治疗结果显示，临床和实验室动力学良好：体温、肝脏和腹股沟淋巴结大小正常化，临床血液分析指标（表1）。在病程第32天因兔热症康复出院。

1个月、3个月和5个月后，居住地的传染病专家对该男孩进行检查时，他的病情保持稳定，没有任何抱怨，其周围淋巴结的大小也在正常范围内。在对照组的血清学结果中，观察到抗土拉菌抗体的滴度逐渐下降（表2）。6个月后，患儿退出医务室观察。

结论

在我们观察的病人中，疾病开始是非典型的：体温升高，中毒迹象，腹股沟淋巴结孤立增加，临床血检细菌性质的炎症改变。由于对土拉弗朗西斯菌缺乏敏感性，使用头孢菌素组的抗生素治疗无效，而氨基糖苷类、氟喹诺酮类和四环素类被推荐作为土拉菌病的致因治疗，大环内酯类（特别是阿奇霉素）可作为的替代治疗[10]。只有在疾病发生的第18天彻底收集流行病学病历（待在流行地区，蚊虫叮咬），才能将兔热病纳入鉴别诊断范围，并确认在血清中检测到抗土拉菌病抗体的最高滴度。使用对土拉弗朗西斯菌有效的氨基糖苷类药物（阿米卡星）治疗，使儿童的临床症状迅速消退和恢复。

因此，上述临床病例证实，需要仔细收集病历，包括流行病学，对所有临床症状进行有效的动态评估，及时进行全面的实验室诊断。所有长期发热并伴有起源不明的淋巴结炎的儿童，如果曾在兔热病易发区，应进行专门检查，以发现轻度和陈旧的疾病形式。

附加信息

作者贡献。所有作者都确认其作者符合国际ICMJE标准（所有作者为文章的概念，研究和准备工作做出了重大贡献，并在发表前阅读并批准了最终 版本）。

利益冲突。作者声明，没有明显的和潜在的利益冲突相关的发表这篇文章。

资金来源。作者声称这项研究没有资金支持。

作者简介

Vladimir N. Timchenko

St. Petersburg State Pediatric Medical University

编辑信件的主要联系方式.
Email: timchenko22081953@yandex.ru

MD, PhD, Dr. Med. Sci., Professor, Head, Department of infectious Diseases in Children named after Professor M.G.Danilevich

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Elena V. Barakina

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: elenabarakina@mail.ru

MD, PhD, Assistant, Department of Infectious Diseases in Children named after Professor M.G. Danilevich

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Tatyana M. Chernova

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: detinfection@mail.ru

MD, PhD, Associate Professor, Department of Infectious Diseases in Children named after Professor M.G. Danilevich

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Oksana V. Bulina

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: detinfection@mail.ru

MD, PhD, Associate Professor, Department of Rehabilitation FP and DPO

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Olga O. Fedyuchek

Children’s Polyclinic No. 30

Email: detinfection@mail.ru

infectious disease doctor

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Lyubov M. Pochinyaeva

Children’s City Clinical Hospital No. 5 named after N.F. Filatov

Email: detinfection@mail.ru

doctor, Deputy Chief Physician for the Medical Part

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Marina Y. Koshchavtseva

Children’s City Clinical Hospital No. 22

Email: detinfection@mail.ru

doctor of the highest category, Head of the Infectious-Boxed Department

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Natalya V. Shvedovchenko

Children’s City Clinical Hospital No. 22

Email: detinfection@mail.ru

doctor of the Infectious-Boxing Department

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

参考

补充文件