Prevalence of mutations nt656g and V281L in indigenous children of Russian Far North


Cite item

Full Text

Abstract

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a group of autosomal recessive disorders which is most often caused by deficiency of steroid 21-hydroxylase (CYP-21). High level of inbreeding in the populations of indigenous people of Russian Far North was the reason to assess the prevalence of CYP21-inactivating mutations nt656g (classical sodium wasting phenotype of CAH) and V281L (non-classical CAH) and the genotype-phenotype relationship in children-inhabitants of Yakutia and Yamal-Nenets Autonomous Region (YNAR). We examined children living in 9 settlements of Yakutia and in 4 settlements of YNAR: 65 Russians, 206 Sakha, 344 Evens, 88 Evenks, 34 Yukagirs, 7 Chukchi, 99 Dolgans, 41 Nenets, 137 Selkups, 21 others. Blood samples were drawn from 315 children living in Yakutia and from 176 children living in YNAR. Allele specific PCR was used (primers In2ns, In2ms, In2cs for mutation in intron 2 (656) A/C → G and primer Ex7ma for mutation in exon 7 (V281L)) with positive control DNA. In cases of positive reaction the procedure was repeated and if it was again positive sequencing was performed. We didn’t find homozygotes. Twelve heterozygotes have been revealed with mutations at CYP21 gene. Of them splicing mutation in intron 2 (nucleotide 656) was revealed on 1 chromosome, mutation in exon 7 (V281L) - on 11 chromosomes. Prevalence of mutation nt656g in Evens was 1:41 (2,4 : 100). In other ethnic groups it was not revealed. Hence on average for the whole studied group of children the prevalence of mutation nt656g was 0,4 : 100. The prevalence of mutation V281L was the highest in Chukchi (5,1 : 100) and Yukagirs (5 : 100) with average prevalence for the whole studied group 2,4 : 100. The prevalence of heterozygotes for the V281L mutation in whole studied group was found to be almost similar to the prevalence of heterozygotes for non-classical CAH in non-Ashkenazi population (1 : 60, Speiser P.W. et al., 1985). In Nenets and Selkup children living in YNAR the prevalence was half as high as the average for Native children in Yakutia.

Full Text

Введение Мутации nt656g и V281L относятся к наиболее распространенным детерминанатам врожденной гиперплазии надпочечников - группы наследуемых -аутосомно-рецессивных нарушений стероидогенеза, наиболее частой причиной которых является дефицит фермента 21-гидроксилазы, обусловленный мутацией гена CYP21 А2 [8]. Врожденная гиперплазия надпочечников - одно из наиболее частых наследственных заболеваний [15, 16]. В 90 % случаев она обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы [14, 15]. Частота врожденной гиперплазии надпочечников - как классической, так и неклассической ее форм - в значительной мере обусловлена этнической принадлежностью. Наибольшая распространенность этой патологии зарегистрирована в популяциях иберийцев, выходцев с Кавказа и у евреев-ашкенази [16, 21]. Распространенность классической формы дефицита 21-гидроксилазы (сольтеряющая и вирилизирующая совместно), по данным неонатального скрининга, в Китае составляет 1 : 28000 [12], в США - 1 : 15000 [11, 16]. В Москве ее распространенность составляет 1 : 100000 [3], в Тюмени - 1 : 10000 [5]. Распространенность неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников, составляющая в среднем по всей популяции 1 : 100, в популяции евреев ашкенази составляет 1 : 27 [16, 27], у испанцев - 1 : 40 [19], у итальянцев - 1 : 333 [19], у жителей Нью-Йорка - 1 : 100 [16, 17]. Гетерозиготы по дефициту 21-гидроксилазы встречаются с частотой 1 : 60 в популяции не евреев-ашкенази и с частотой до 1 : 3 в популяции евреев-ашкенази [19]. В то время как классическую форму патологии у гомозигот, как правило, распознают достаточно рано, у гетерозигот достаточно часто диагноз ставят позже, поскольку гормональные нарушения слабо выражены, а недифференцируемые гениталии если и встречаются, то в форме гипоспадии. Неклассическая форма врожденной гиперплазии надпочечников в большинстве случаев в детстве остается нераспознанной. Как правило, неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы в период детства и в пубертатный период ошибочно идентифицируется как идиопатическое преждевременное половое созревание, кисты яичников, опухоли яичек, опухолевые образования коры надпочечников, яичниковая гиперандрогения. Достаточно характерное для детей с этим видом патологии опережение сверстников в физическом и половом развитии редко является причиной жалоб, а последующий более низкий конечный рост, обусловленный ранним эпифизарным окостенением, приходится на возраст, чаще входящий в компетенцию терапевтов, а не педиатров. Распространенность врожденной дисфункции коры надпочечников в детской популяции Республики Саха (Якутия) до настоящего времени изучена мало [1]. Некоторые известные географические, антропологические и этногенетические предпосылки свидетельствуют о высокой вероятности выявления дефицита 21-гидроксилазы в популяции детей, проживающих в регионах Крайнего Севера, в частности, на территории Ямало-Ненецкого автономного округа и на территории Республики Саха (Якутия). К факторам, способствующим распространению этого вида патологии, относятся, в первую очередь, географические условия, способствующие изоляции населения. В Ямало-Ненецком автономном округе 523,4 тысячи человек проживают на территории 750,3 тысяч квадратных километров (плотность населения составляет 0,70 человек на 1 кв. км), 16 % популяции живут в 102 маленьких поселках. Отсутствие дорог, большие расстояния между населенными пунктами, большое количество этнических групп, проживающих часто компактно в «национальных» поселках или в семейных чумах в тундре, некоторые черты образа жизни, отмена считавшихся традиционными до 20-х годов прошлого века ограничений на вступление в близкородственный брак способствуют широкому распространению наследственной патологии в популяции. В Республике Саха (Якутия), по данным статистической отчетности, в настоящее время на территории 3105.6 кв. км проживает 949 тысяч человек (0,31 человека на 1 кв. км.), 36 % населения проживает в 551 поселке с численностью 200-1000 человек, расстояние между населенными пунктами составляет от 30 до 650 км. Следствием этого является высокий уровень близкородственных браков. В Республике Саха (Якутия) уровень гомолокальных браков (супруги проживали до брака в одном районе) составляет, в среднем, 50 %, эндолокальных (супруги проживали до брака в соседних районах) - 15 %. В некоторых поселках уровень гомолокальных браков доходит до 100 % [4, 6]. Возможное широкое распространение этого вида патологии подтверждает высокая частота обнаружения в популяции коренных малочисленных народностей Крайнего Севера прочих - значительно менее распространенных в популяции европейцев - наследственных заболеваний, а также высокая частота низкорослости в популяции взрослых. Известно, что врожденная гиперплазия надпочечников встречается весьма часто (1 : 280) в популяции юпик-эскимосов [20], проживающих на Аляске, составлявшей до известных географических изменений, сопровождавшихся возникновением Берингова пролива, единую территорию - Берингию [24]. Цель исследования Определить распространенность мутаций nt656g и V281L у детей, проживающих в Ямало-Ненецком автономном округе и в Республике Саха (Якутия) Материалы и методы Работа выполнена на базах Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, Педиатрического центра Республиканской больницы № 1 Национального центра медицины Республики Саха (Якутия) и педиатрического отделения Mount Sinai School of Medicine (New York, USA) в соответствии с планом исследований Якутского научного центра Сибирского отделения РАМН в рамках НИР: «Нейроиммунные и эндокринные механизмы нарушения соматического, психосоматического и репродуктивного здоровья подростков Республики Саха (Якутия)» (регистрационный номер № 004). Для выполнения задачи поиска фенотипических маркеров врожденной гиперплазии надпочечников обследовано 864 ребенка, проживающих в Республике Саха (Якутия).. Количество обследованных детей в каждой этнической группе представлено в таблице 1. Генетические исследования проведены у 315 детей, проживающих в населенных пунктах Республики Саха (Якутия), и у 176 детей, проживающих в населенных пунктах Ямало-Ненецкого автономного округа (ЯНАО) (табл. 2). На рисунке 1 представлено географическое расположение поселков, детские популяции которых были исследованы. В соответствии с существующей практикой этническую принадлежность определяли самоидентификацией с учетом фенотипа ребенка и семейного анамнеза. Для детей с выявленными мутациями составляли семейные деревья до 3-го уровня родства с включением данных об этнической принадлежности, степени родства, конечном росте, половом развитии, наличии гирсутизма, угревой сыпи. Детей включали в исследование случайным образом во время профилактических осмотров по удовлетворению критериев включения. Для проведения исследования было получено одобрение этического комитета. Критериями включения в исследование служили: пол мужской или женский, возраст 3-17 лет на момент включения, подтвержденный факт рождения и проживания в одном поселке (районе), подтвержденный факт проживания родителей ребенка в том же поселке, желание родителей и детей старше 5 лет принимать участие в исследовании, удостоверенное подписанием информированного согласия. Критериями исключения были любые известные или предполагаемые противопоказания к забору крови из вены, отказ родителей или ребенка от проведения исследования. Перечень проведенных исследований представлен в таблице 3. Анамнестические признаки и признаки формализованного осмотра регистрировали с использованием списка АСПОНд [2]. Измерение роста и веса ребенка проводили с использованием стандартных методик. С целью идентификации фенотипических маркеров адреногенитальной гипреплазии детальную антропометрию проводили с использованием технического цифрового фотографирования [7], измерение артериального давления (по Короткову) - с использованием действующих рекомендаций [18], оценку полового развития - по шкале J. M. Tanner [22]. Для проведения генетического анализа с целью выявления наличия мутаций в гене CYP21 рутинным способом выделяли ДНК из лейкоцитов периферической крови. Для выявления мутаций nt656g («intron 2g») и V281L («exon 7») использовали аллель-специфические ПЦР по Wilson et al. [26]. При выборе мутаций для оценки их распространенности в исследуемой популяции принимались во внимание данные литературы [10, 25]. Для определения мутации в интроне 2 (656) A/C → G, использовались праймеры: In2ns, In2ms, In2cs. Для определения мутации в экзоне 7 (V281L) использовался праймер Ex7ma. Во всех случаях использовали положительную контрольную ДНК. В случае положительной реакции процедуру повторяли и, в случае повторного положительного результата, для подтверждения выявления мутации использовали процедуру секвенирования. Для оценки наличия ассоциированных генетически обусловленных заболеваний в 2-х случаях проводили определение панели мутаций, характерных для: синдрома Bloom, болезни Canavan, болезни Gaucher, болезни Niemann Pick, болезни Tay Sachs, семейной дизавтономии, муколипидоза, анемии Фанкони (все исследования проведены в Jewish Genetic Disease Center (директор - Dr. Robert Desnick). Базы данных вели с использованием программных средств пакетов EXCEL. Статистическую обработку материала, за исключением части специальных массивов малой размерности, проводили с использованием программных средств пакетов STATISTICA (версия 6). Результаты Распределение числа выявленных мутаций по этническим группам представлено в таблице 4. Ни одной гомозиготы выявлено не было. Всего было выявлено 12 гетерозигот с мутациями в гене CYP21. Из них сплайсинг-мутация по nt656g была найдена в 1 хромосоме, мутация по V281L - в 11 хромосомах. Распространенность мутации nt656g (Intron 2g) у эвенов составила 1 : 41 (или 2,4 : 100). В прочих этнических группах эта мутация выявлена не была. Таким образом, в среднем, в исследованной нами популяции данная мутация определяется с частотой 0,4 : 100. Распространенность мутации V281L была наибольшей у чукчей (5,1 : 100) и юкагиров (5 : 100) при средней распространенности в исследованоой популяции 2,4 : 100. Связи количества мутаций, этнической группы и ее численности на исследованной территории оценивали определением корреляции Spearman. Полученные результаты подтвердили на уровне тенденции существования бытового понятия «национальный поселок» (r = 0,51, р < 0,09), тем самым количественно описав степень преобладания какой-то одной этнической группы в «национальном поселке». Была выявлена средней силы связь распространенности мутации с численностью этнической группы, проживающей на исследованной территории (r = -0,69, р < 0,05), что подтверждает некоторую склонность при выборе супруга выбирать представителя своей этнической группы. Сравнение данных, представленных в таблице 4, со средней частотой встречаемости гетерозигот по мутации, ассоциированной с неклассической формой патологии (1 : 60 для неевреев-ашкенази), позволяет сделать вывод о том, что для всех исследованных коренных этнических групп, проживающих в Республики Саха (Якутия), распространенность мутаций, по меньшей мере, в 2 раза больше, чем у проживающих в Ямало-Ненецком округе селькупов и в среднем в популяции. Обсуждение Мы рассмотрели некоторые характеристики распространенности в популяции достаточно хорошо известных мутаций, обусловливающих существенную долю врожденной гиперплазии коры надпочечников. Одна из них - мутация Intron 2 (замена в норме находящихся в положении nt656 близко к концу интрона 2 аденина или цитидина на гуанидин). Эта мутация является одной из наиболее частых мутаций, обусловливающих возникновение классической формы дефицита 21-гидроксилазы. В случае отсутствия прочих мутаций, эта мутация приводит к существенному снижению синтеза энзима. Хотя и не известно, какая часть мРНК в клетках надпочечников при этом страдает, но большинство гомозигот и гемизигот манифестируют как больные с сольтеряющей формой патологии [21], что подтверждает факт недостаточности ферментативной активности для синтеза альдостерона. Обычно признаки потери соли при этой мутации возникают не сразу после рождения. В ряде исследований было показано, что часть пациентов с этой мутацией вообще не имеют классических симптомов врожденной гиперплазии надпочечников [13]. Мутация V281L (замена валина не лейцин в позиции 281 экзона 7) обнаруживается практически у всех пациентов с неклассической формой дефицита 21-гидроксилазы, имеющих гаплотипы HLA B14 и DR1. Для некоторых популяций (например, для евреев-ашкенази) это - довольно частый полиморфизм. В среднем, около 70 % всех аллелей при неклассической форме дефицита 21-гидроксилазы имеют эту мутацию. Эта мутация приводит к снижению активности 17-OHP на 50 % и прогестерона - на 20 % [23]. В свете этих сведений о степени снижения активности фермента при этих мутациях целесообразно обсудить отсутствие корреляции между генотипом и фенотипом у детей-гетерозигот как с достаточно «серьезными» мутациями (Intron 2g), так и с мутациями, обусловливающими возникновение «мягких» неклассическимх форм страдания (V281L), что делает невозможным построение скрининг-программ, основанных на анализе данных физикального обследоваания, Соотношение генотипа и фенотипа является предметом изучения уже достаточно давно. Одним из наиболее интересных аспектов этой проблемы является наличие известных этнических и расовых различий [21]. По уровню снижения активности фермента все мутации делят на 3 группы: 1.делеции и нонсенс-мутации (мутации, полностью блокирующие фермент и приводящие к возникновению сольтеряющей формы), 2. миссенс - мутации, снижающие активность фермента до уровня 1-2 % от нормы, что оказвается достаточным для синтеза альдостерона (вызывают возникновение простой вирилизирующей формы), 3. мутации типа V281L и P30L, вызывающие снижение активности 21-гидроксилазы до уровня 20-60 % от нормального (вызывают неклассическую форму). Столь широкий спектр активности фермента V281L лежит в основе трудностей, возникающих при поиске фенотипических маркеров страдания. Если, по мнению большинства авторов, при классических формах генотип определяет до 80-90 % вариации фенотипа [21, 25], то при неклассических формах связи, вообще, не обнаруживают [9]. Гетерозиготы, имеющие «легкую» и «тяжелую» мутацию фенотипически, обычно соответсвуют генотипу «легкой» мутации. Необходимо подчеркнуть, что фенотипические признаки в значительной мере определяются и другими генами, в частности, определяющими тканевую чувствительность а также «текучестью» (leakiness) сплайсинг-мутаций. В частности, мутация в интроне 2 относится именно к этой группе мутаций, имеющих чрезвычайно вариабельность фенотипов. Легко представить, что если наличие активности 21-гидроксилазы только на уровне 1-2 % от нормы существеннейшим образом меняет клиническую картину страдания, то естественно, что вариабельность активности на уровне 20-60 % делает абсолютно бесперспективными поиски фенотипических маркеров даже у гомозигот с мутацией V281L. Это полностью объясняет полученные нами негативные результаты в части поиска ассоциаций фенотипа и генотипа. Выводы 1. Дети-гетерозиготы с мутацией V281L, обусловливающей возникновение неклассической формы врожденной гиперплазии надпочечников, в детской популяции коренных малочисленных народностей Крайнего Севера встречаются со средней частотой 2,4 : 100. Наиболее широко мутация распространена в популяции чукчей (5,1 : 100) и юкагиров (5,0 : 100), проживающих на территории Республики Саха (Якутия). 2. Дети-гетерозиготы с мутацией nt656g, обусловливающей классическую форму врожденной гиперплазии надпочечников, встречаются со средней частотой 0,4 : 100. В популяции эвенов частота гетерозигот значительно больше (2,4 : 100). 3. Выявленные мутации являются семейными, они ассоциированы с местом проживания, их частота коррелирует с численностью этнической группы, что косвенно подтверждает социальную значимость близкородственных браков. 4. Дети-гетерозиготы, принадлежащие к этническим группам коренных малочисленных народностей Крайнего Севера, не имеют маркерных фенотипических признаков наличия мутации, лежащей в основе врожденной гиперплазии надпочечников.
×

About the authors

Svetlana Yanovna Yakovleva

Yakut Research Center for Complex Medical Problems

Email: yanovnas@rambler.ru
MD, PhD, Children’s Health Monitoring Laboratory

Tatiana Egorovna Burtseva

Yakut Research Center for Complex Medical Problems

Email: bourtsevat@yandex.ru
MD, PhD, Dr Med Sci, Deputy Director Research

Viktor Pavlovich Shadrin

Yakut Research Center for Complex Medical Problems

Email: vitusha@rambler.ru
MD, PhD, Senior Researcher

Elena Vladimirovna Sinel’nikova

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: sinelnikavae@gmail.com
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Radiology and Biomedical Imaging Faculty of Postgraduate Education

Sergei Lvovich Avrusin

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: avrusin4@gmail.com
MD, PhD, Associate Professor, Chair of Hospital Pediatrics

Alexei Nikolaevich D’yachkov

Yakut Research Center for Complex Medical Problems

Olga Anatolyevna Kononova

Diagnostic centre of the Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: 7435020@gmail.com
MD, PhD, Inpatient Department, Head

Victoria Vadimovna Yur’yeva

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

MD, PhD, Chair of Outpatient Services, Assistant professor

Lyudmila Alexeevna Nikolaeva

“Republican Hospital N 1 - National Centre of Medicine”

Email: NLA20NCM@yandex.ru
MD, PhD, director

Vyacheslav Grigorievich Chasnyk

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: chasnyk@gmail.com
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Chair of Hospital Pediatrics, Head

References

  1. Бурцева Т. Е., Яковлева С. Я., Томский М. И., Николаева Л. А., Часнык В. Г., Шадрин В. П. Распространенность врожденной дисфункции коры надпочечников в детской популяции Республики Саха (Якутия). Дальневосточный медицинский журнал. 2008; 2: 77-8.
  2. Воронцов И. М., Иванова Т. И., Шеповалов В. В. Автоматизированные системы многопрофильной ранней диагностики детских заболеваний. СПб. 1993.
  3. Кураева М. А., Кузнецова Э. С., Духарева О. В. и соавт. Эпидемиология дефицита 21-гидроксилазы у детей. Достижения науки в практику детского эндокринолога. Москва. 2005.
  4. Максимова Н. Р., Пузырев В. П. Этноспецифические наследственные болезни у якутов. Сборник научных трудов межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье детей Севера». Якутск. 2008: 91-4.
  5. Суплотова Л. А., Храмова Е. Б., Макарова О. Б., Южакова Н. Ю., Баркова Т. В., Михальчук В. В. Результаты неонатального скрининга врожденной дисфункции коры надпочечников. Проблемы эндокринологии. 2006; 4: 31.
  6. Сухомясова А. Л., Ноговицына А. Н., Максимова Н. Р. О состоянии и перспективах развития медико-генетической службы. Сборник научных трудов межрегиональной научно-практической конференции. Якутск. 2007; 222-3.
  7. Часнык В. Г., Синельникова Е. В., Аврусин С. Л. Опыт технического фотографирования в определении антропометрических характеристик ребенка. Якутский медицинский журнал. 2005; 4: 30-2.
  8. Cigdem Binay, Enver Simsek, Oguz Cilingir, Zafer Yuksel, Ozden Kutlay, Sevilhan Artan. Adrenal Hyperplasia in Turkish Children Presenting with Premature Pubarche, Hirsutism, or Oligomenorrhoea. International Journal of Endocrinology. Volume 2014 (2014), Article ID 768506: 7. Available from: http://www.hindawi.com/journals/ije/2014/768506/ (accessed 20.10.2014).
  9. Deneux C., Tardy V., Dib A. et al. Phenotype-genotype correlation in 56 women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 207-13.
  10. Dolzan V., Solvom J., Fekete G., Kovacz J., Rakosnikova V., Votava F., Lebl J., Pribilincova Z., Baumgartner-Parzer S. M., Riedl S., Waldhauser F., Frisch H., Stopar-Obreza M., Krzisnik C., Battelino T. Mutational spectrum of steroid 21-hydroxylase and the genotype-phenotype association in Middle European patients with congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2005; 153 (1): 99-106.
  11. Guy Van Vliet, Czernichow P. Screening for neonatal endocrinopathis: rationale, methods and results. Seminars in Neonatology. 2004; 9:75-85.
  12. Hsien-Hsiung Lee, Jing-Mei Kuo, Hsiang-Tai Chao et al. Analysis and Prenatal Diagnosis of Congenital Adrenal Hyperplasia Caused by 21-Hydroxylase Deficiency in Chinese. J. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000; 85 (2): 597-600.
  13. Kohn B., Levine L. S., Pollack M. S. et al. Late-onset sleroid 21-hydroxylase deficiency: a variant of classical congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol Metab. 1982; 55: 817-27.
  14. Morel Y., Miller W. L. Clinical and molecular genetics of Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J. Adv. Hum. Genet. 1991; 20: 1-68.
  15. New M. I., Gertner J. M., Speiser P. W. et al. Growth and final height in classical and nonclassical 21-hydroxylase deficiency. J. Endocrinol. Invest. 1989; 12: 91-5.
  16. New M. I. Extensive clinical experience. Nonclassical 21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: 4205-14.
  17. Pang S. Y., Lerner A. J., Stoner E. et al. Late-onset adrenal steroid 3 beta- hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. I. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985; 60: 428-39.
  18. Pickering T. G., Hall J. E., Appel L. J., Falkner B. E., Graves J., Hill M. N., Jones D. W., Kurtz T., Sheps S. G., Roccella E. J. Recommendations for blood pressure measurement in humans and experimental animals: part 1: blood pressure measurement in humans: a statement for professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Circulation. 2005; 111 (5): 697-716.
  19. Speiser P. W., Dupont B., Rubinstein P. et al. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am. J. Hum Genet.1985; 37: 650-67.
  20. Speiser P. W., New M. I., Tannin G. M. et al. Genotype of Yupik Eskimos with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J. Hum. Genet. 1992; 88: 647-8.
  21. Speiser P., White P. Congenital Adrenal Hyperplasia. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 76-788.
  22. Tanner J. M. Growth at Adolescence, 2nd ed. Oxford, England, Blackwell Scientific Publications, 1962. Available from: http://netscut.templaro.com/adolescent/tannerstaging.html (accessed 21.10.2014).
  23. Tusie-Luna M. T., White P. C. Gene conversions and unequal crossovers between CYP2I (steroid 21-hydroxylase gene) and CYP21P involve different mechanisms. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995; 92: 10796-800.
  24. Wang S, Lewis CM Jr, Jakobsson M, Ramachandran S, Ray N, et al. Genetic Variation and Population Structure in Native Americans. PLoS Genet3 (11): e185. doi: 10.1371/journal.pgen.0030185 Available from: http://www.plosgenetics.org/article/ info %3Adoi %2F10.1371 %2Fjournal.pgen.0030185 (accessed 21.10.2014).
  25. White P. C., Speiser P. W. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J. Endocr. Rev. 2000; 21: 245-91.
  26. Wilson R. C., Mercado A. B., Cheng K. C. et al. Steroid 21-hydroxylase deficiency: genotype may not predict phenotype. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: 2322-9.
  27. Zerah M., Ueshiba H., Wood E. et al. Prevalence of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency based on a morning salivary 17-hydroxyprogesterone screening test: a small sample study. J. Clin. Endocrinal. Metab. 1990; 70: 1662-7.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2015 Yakovleva S.Y., Burtseva T.E., Shadrin V.P., Sinel’nikova E.V., Avrusin S.L., D’yachkov A.N., Kononova O.A., Yur’yeva V.V., Nikolaeva L.A., Chasnyk V.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».