Role of membrane components in the initiation and progression of tumour growth in endometrial cancer

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

This review discusses the role of membrane components in the initiation and progression of endometrial cancer. Cancer cells that are the substrate of the tumor growth are subject to multiple interactions both among themselves and with the tumor microenvironment.The cell membrane of tumor cells undergoes changes, resulting in simplified antigenic structure and the expression of molecules found in embryonic tissues, changes in the intercellular contacts that maintain epithelial homeostasis. Dense contacts form the basis for the preservation of normal endometrial histological organization. These changes also affect intercellular contacts, leading to the alteration of mechanical properties and invasive growth of tumor cells. In addition, components of dense contacts are participants of intracellular signal transduction pathways. The review highlights the potential role of claudin proteins, specifically in tight junctions and intracellular signaling, as promising targets for further study. Epithelial-mesenchymal transformation (EMT) represented in normal tissues in processes of reparation, plays a significant role in endometrial cancer progression, and the altered characterization of E-cadherin and β-catenin is important in understanding EMT’s role in the disease. Researchers are focusing on the E-cadherin as a component of oncogene activation pathways. Hyperestrogenemia (high serum estrogen levels) is known to underlie Type I endometrial adenocarcinoma. Additionally, estrogen receptors and claudins are implicated in intracellular signaling activating cell proliferation both in the norm and in the course of disease. Recent research also involved other molecules serving as targets for estrogens, e.g. claudin proteins. Change of clausin expression profiles mediated by sex hormones manifest both in suppression and replacement of one protein with another. Further study of cell membrane-associated markers has the potential to provide insights into tumor biology and aid in the development of new therapeutic approaches for endometrial cancer.

About the authors

Ilyas B. Atadzhanov

Tver State Medical University; Tver Regional Oncology Dispensary

Author for correspondence.
Email: atadzanov.ilyas@ya.ru
ORCID iD: 0000-0003-1995-2661

resident of the Department of Pathological Anatomy

Russian Federation, Tver; Tver

Oksana N. Guskova

Tver State Medical University; Medical Unit No. 57 of FMBA of Russia

Email: guskovaon@tvgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1635-7533

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor, Head of the Department of Pathological Anatomy

Russian Federation, Tver; Redkino, Tver Region

Valeria G. Shestakova

Tver State Medical University

Email: shestvg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1136-7396

MD, Dr. Sci. (Medicine), Associate Professor, Head of the Department of Anatomy, Histology and Embryology

Russian Federation, Tver

References

  1. Kaprin AD, Starinsky VV, Shakhzadova AO. Malignant Neoplasms in Russia in 2023 (incidence and mortality). M., 2024. (In Russ.). [Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М., 2024].
  2. Rosai J. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology E-Book. 10th Edition. Elsevier Health Sciences. 2011. URL: https://books.google.ru/books?id=1CKX7aGBbUsC
  3. Getz G, Gabriel SB, Cibulskis K, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013;497(7447):67-73. doi: 10.1038/nature12113
  4. Furuse M, Izumi Y, Oda Y, et al. Molecular organization of tricellular tight junctions. Tissue Barriers. 2014;2(3):e28755-1-e28755-6. doi: 10.4161/tisb.28960
  5. Saito T, Tanaka R, Wataba K, et al. Overexpression of estrogen receptor-α gene suppresses gap junctional intercellular communication in endometrial carcinoma cells. Oncogene. 2004;23(5):1109-1116. doi: 10.1038/sj.onc.1207215
  6. Jahn E, Classen-Linke I, Kusche M, et al. Expression of gap junction connexins in the human endometrium throughout the menstrual cycle. Human Reproduction. 1995;10(10):2666-2670. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a135764
  7. Owusu-Akyaw A, Krishnamoorthy K, Goldsmith LT, Morelli SS. The role of mesenchymal-epithelial transition in endometrial function. Hum Reprod Update. 2019;25(1):114-133. doi: 10.1093/humupd/dmy035
  8. Lamouille S, Xu J, Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(3):178-196. doi: 10.1038/nrm3758
  9. Kohno T, Kojima T. Atypical Macropinocytosis Contributes to Malignant Progression: A Review of Recent Evidence in Endometrioid Endometrial Cancer Cells. Cancers (Basel). 2022;14(20):5056. doi: 10.3390/cancers14205056
  10. Kyuno T, Kyuno D, Kohno T, et al. Tricellular tight junction protein LSR/angulin-1 contributes to the epithelial barrier and malignancy in human pancreatic cancer cell line. Histochem Cell Biol. 2020;153(1):5-16. doi: 10.1007/s00418-019-01821-4
  11. Arai W, Konno T, Kohno T, et al. Downregulation of Angulin-1/LSR Induces Malignancy via Upregulation of EGF-Dependent Claudin-2 and TGF-β-Dependent Cell Metabolism in Human Lung Adenocarcinoma A549 Cells. Oncotarget. 2023:14:261-275. doi: 10.18632/oncotarget.27728
  12. Konno T, Kohno T, Okada T, et al. ASPP2 suppression promotes malignancy via LSR and YAP in human endometrial cancer. Histochem Cell Biol. 2020;154(2):197-213. doi: 10.1007/s00418-020-01876-8
  13. Chen X, An Y, Gao Y, et al. Rare Deleterious PARD3 Variants in the aPKC-Binding Region are Implicated in the Pathogenesis of Human Cranial Neural Tube Defects Via Disrupting Apical Tight Junction Formation. Hum Mutat. 2017;38(4):378-389. doi: 10.1002/humu.23153
  14. Peng J, Li X, Zhang Y, et al. Par3/integrin β1 regulates embryo adhesion via changing endometrial luminal epithelium polarity. Biol Reprod. 2021;104(6):1228-1238. doi: 10.1093/biolre/ioab033
  15. Shimada H, Kohno T, Konno T, et al. The Roles of Tricellular Tight Junction Protein Angulin-1/Lipolysis-Stimulated Lipoprotein Receptor (LSR) in Endometriosis and Endometrioid-Endometrial Carcinoma. Cancers (Basel). 2021;13(24):6341. doi: 10.3390/cancers13246341
  16. King JS, Kay RR. The origins and evolution of macropinocytosis. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2019;374(1765). doi: 10.1098/rstb.2018.0158
  17. Banin VV. Mechanisms of exchange of the internal environment. M., 2000. (In Russ.). [Банин В.В. Механизмы обмена внутренней среды. M., 2000].
  18. Yan X, Liu Z, Chen Y. Regulation of TGF-β signaling by Smad7. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2009;41(4):263-272. doi: 10.1093/abbs/gmp018
  19. Uhlen M, Zhang C, Lee S, et al. A pathology atlas of the human cancer transcriptome. Science (1979). 2017;357(6352):eaan2507. doi: 10.1126/science.aan2507
  20. Horiguchi K, Shirakihara T, Nakano A, et al. Role of Ras signaling in the induction of snail by transforming growth factor-β. Journal of Biological Chemistry. 2009;284(1):245-253. doi: 10.1074/jbc.M804777200
  21. Eskandari E, Mahjoubi F, Motalebzadeh J. An integrated study on TFs and miRNAs in colorectal cancer metastasis and evaluation of three co-regulated candidate genes as prognostic markers. Gene. 2018;679:150-159. doi: 10.1016/j.gene.2018.09.003
  22. Shelton DN, Fornalik H, Neff T, et al. The role of LEF1 in endometrial gland formation and carcinogenesis. PLoS One. 2012;7(7). doi: 10.1371/journal.pone.0040312
  23. Litvinov S V, Velders MP, Bakker HA, et al. Ep-CAM: a human epithelial antigen is a homophilic cell-cell adhesion molecule. Journal of Cell Biology. 1994;125(2):437-446. doi: 10.1083/jcb.125.2.437
  24. Maetzel D, Denzel S, Mack B, et al. Nuclear signalling by tumour-associated antigen EpCAM. Nat Cell Biol. 2009;11(2):162-171. doi: 10.1038/ncb1824
  25. Hsu YT, Osmulski P, Wang Y, et al. EpCAM-regulated transcription exerts influences on nanomechanical properties of endometrial cancer cells that promote epithelial-to-mesenchymal transition. Cancer Res. 2016;76(21):6171-6182. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0752
  26. Ahn J Il, Yoo JY, Kim TH, et al. G-protein coupled receptor 64 (GPR64) acts as a tumor suppressor in endometrial cancer. BMC Cancer. 2019;19(1):810. doi: 10.1186/s12885-019-5998-1
  27. Harvey KF, Zhang X, Thomas DM. The Hippo pathway and human cancer. Nat Rev Cancer. 2013;13(4):246-257. doi: 10.1038/nrc3458
  28. Shen X, Li Q, Sun Y, et al. The Hippo pathway in endometrial cancer: a potential therapeutic target? Front Oncol. 2023;13:1273345. doi: 10.3389/fonc.2023.1273345
  29. Zanconato F, Cordenonsi M, Piccolo S. YAP/TAZ at the Roots of Cancer. Cancer Cell. 2016;29(6):783-803. doi: 10.1016/j.ccell.2016.05.005
  30. Totaro A, Panciera T, Piccolo S. YAP/TAZ upstream signals and downstream responses. Nat Cell Biol. 2018;20(8):888-899. doi: 10.1038/s41556-018-0142-z
  31. Wang T, Wang M, Fang S, et al. Fibulin-4 Is Associated with Prognosis of Endometrial Cancer Patients and Inhibits Cancer Cell Invasion and Metastasis via Wnt/β-Catenin Signaling Pathway. Oncotarget. 2017;8(12):18991-19012. doi: 10.18632/oncotarget.15086
  32. Gallagher WM, Argentini M, Ronique Sierra V, et al. MBP1: A Novel Mutant P53-Specific Protein Partner with Oncogenic Properties. Oncogene. 1999;18(24):3608-16. doi: 10.1038/sj.onc.1202937
  33. Song EL, Hou YP, Yu SP, et al. EFEMP1 expression promotes angiogenesis and accelerates the growth of cervical cancer in vivo. Gynecol Oncol. 2011;121(1):174-180. doi: 10.1016/j.ygyno.2010.11.004
  34. Li X, Deng W, Nail CD, et al. Snail induction is an early response to Gli1 that determines the efficiency of epithelial transformation. Oncogene. 2006;25(4):609-621. doi: 10.1038/sj.onc.1209077
  35. Du H, Yang X, Fan J, Du X. Claudin 6: Therapeutic prospects for tumours, and mechanisms of expression and regulation (Review). Mol Med Rep. 2021;24(3):677. doi: 10.3892/mmr.2021.12316
  36. Sobel G, Németh J, Kiss A, et al. Claudin 1 differentiates endometrioid and serous papillary endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol. 2006;103(2):591-598. doi: 10.1016/j.ygyno.2006.04.005
  37. Gowrikumar S, Singh AB, Dhawan P. Role of claudin proteins in regulating cancer stem cells and chemoresistance-potential implication in disease prognosis and therapy. Int J Mol Sci. 2020;21(1):53. doi: 10.3390/ijms21010053
  38. Stadler CR, Bähr-Mahmud H, Plum LM, et al. Characterization of the first-in-class T-cell-engaging bispecific single-chain antibody for targeted immunotherapy of solid tumors expressing the oncofetal protein claudin 6. Oncoimmunology. 2016;5(3):e1091555. doi: 10.1080/2162402X.2015.1091555
  39. Ben-David U, Nudel N, Benvenisty N. Immunologic and chemical targeting of the tight-junction protein Claudin-6 eliminates tumorigenic human pluripotent stem cells. Nat Commun. 2013;4(1):1992. doi: 10.1038/ncomms2992
  40. Wu Q, Liu Y, Ren Y, et al. Tight junction protein, claudin-6, downregulates the malignant phenotype of breast carcinoma. European Journal of Cancer Prevention. 2010;19(3):186-194. doi: 10.1097/CEJ.0b013e328337210e
  41. Someya M, Kojima T, Ogawa M, et al. Regulation of tight junctions by sex hormones in normal human endometrial epithelial cells and uterus cancer cell line Sawano. Cell Tissue Res. 2013;354(2):481-494. doi: 10.1007/s00441-013-1676-9
  42. Zhang C, Guo C, Li Y, et al. Identification of Claudin-6 as a Molecular Biomarker in Pan-Cancer Through Multiple Omics Integrative Analysis. Front Cell Dev Biol. 2021;9:726656. doi: 10.3389/fcell.2021.726656
  43. Cuevas ME, Gaska JM, Gist AC, et al. Estrogen-dependent expression and subcellular localization of the tight junction protein claudin-4 in HEC-1A endometrial cancer cells. Int J Oncol. 2015;47(2):650-656. doi: 10.3892/ijo.2015.3030
  44. Zeng R, Li X, Gorodeski GI. Estrogen Abrogates Transcervical Tight Junctional Resistance by Acceleration of Occludin Modulation. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):5145-5155. doi: 10.1210/jc.2004-0823
  45. Buck VU, Windoffer R, Leube RE, Classen-Linke I. Redistribution of adhering junctions in human endometrial epithelial cells during the implantation window of the menstrual cycle. Histochem Cell Biol. 2012;137(6):777-790. doi: 10.1007/s00418-012-0929-0

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Relation of membrane structures to intracellular signaling pathways complicit in the malignant transformation of endometrial glands.

Download (238KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Atadzhanov I.B., Guskova O.N., Shestakova V.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».