Российский онкологический журнал

Актуальная задача современной онкологии — разработка и введение в клиническую практику противоопухолевых препаратов, которые приводили бы к устойчивой ремиссии пациентов, не оказывая при этом серьёзных побочных эффектов. Одной из стратегий решения данного вопроса является иммунотерапия и синтез химических соединений, целенаправленно активирующих врождённый иммунитет. Внутриклеточный белок STING (стимулятор интерфероновых генов) опосредует синтез интерферонов I типа, которые обладают противовирусной, а также противоопухолевой и антипролиферативной активностью. Множественные действия интерферонов могут быть использованы в борьбе со злокачественными новообразованиями, однако из-за возможных побочных эффектов при системном введении интерферонов необходимо разрабатывать пути их локальной стимуляции в опухолевом узле, воздействуя на сигнальный путь STING. Прямым активатором STING является циклический динуклеотид cGAMP, синтезируемый ферментом cGAS (циклическая GMP-AMP-синтаза) из аденозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата. Из-за того, что cGAMP неустойчив и находится в клетке непродолжительное время, подвергаясь гидролизу, он не может быть использован как лекарственное средство. Исследователи по всему миру работают над синтезом новых активаторов сигнального пути STING. При этом более эффективным для лечения злокачественных новообразований является использование активаторов STING в составе иммуноконъюгата для его направленной доставки в опухолевый узел. Вторым компонентом иммуноконъюгата является моноклональное антитело против специфичного для опухоли антигена. Поскольку существует высокий риск развития устойчивости опухолевых клеток к лекарствам на основе цитостатических препаратов, широко применяемых в настоящее время в клинической практике, создание иммуноконъюгата с активатором STING будет иметь преимущество перед существующими методами лечения. Уже известно о ряде иммуноконъюгатов, прошедших доклинические исследования и перспективных для разработки лекарственного препарата. Однако предстоит провести большую работу по подробному изучению свойств новых соединений, улучшению их эффективности и переносимости. Использовались следующие базы данных: PubMed, eLibrary, Google Scholar, NCBI ClinicalTrials, PubChem. Период поиска — с июня по август 2025 г. Ключевые запросы: «STING protein», «cGAS protein», «cGAS-STING pathway», «IFN-β», «interferon-based treatment», «type I IFN induction», «antibody-drug conjugate», «STING activation», «STING agonist», «HER2-targeted therapies».

В обзоре представлены современные работы, посвящённые оптимизации структуры известных стероидных ингибиторов 3 ключевых ферментов стероидогенеза [5α-редуктазы, 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β-HSD) и 17α-гидроксилазы-17/20-лиазы (CYP17A1)], использующихся в качестве противораковых препаратов. Также в нём рассматривается возможность создания новых противораковых агентов на основе полученных оптимизированных структур. Обзор состоит из трёх глав, содержит структуры 209 новых соединений и данные лабораторных и предклинических исследований, позволяющие оценить фармакологический потенциал новых соединений. Анализ цитируемой литературы даёт возможность рассматривать модификацию структуры вышеуказанных стероидных ингибиторов как перспективный подход к разработке новых противораковых агентов. Работы, посвящённые структурной оптимизации нестероидных ингибиторов 5α-редуктазы, 17β-HSD и CYP17A1, в данном обзоре не рассматриваются. Поиск литературы проводился в шести онлайн-базах данных: Scopus, PubMed, Web of Science, SciFinder, ScienceDirect и Google Scholar. Искали известные ингибиторы 5α-редуктазы, 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы и CYP17A1. Первичный поиск проводился по соответствующим ключевым словам. Уточняющий поиск во всех базах данных включал дополнительные ключевые слова, такие как «производные андростана», «абиратерон», «финастерид», «противоопухолевая активность» и другие. После отсева дубликатов и неполнотекстовых работ в итоговый обзор вошли 92 научные работы.

Обоснование. Опухоли полости носа считаются одной из наиболее сложных локализаций с точки зрения дозиметрического планирования в лучевой терапии. Для моделирования этого типа плоскоклеточного рака наиболее доступна линия RPMI-2650, при этом опубликовано крайне мало работ по изучению биологических эффектов, вызванных облучением моделей на основе этих клеток.

Цель. Оценить изменение профиля экспрессии опухоль-ассоциированных генов при переходе от 2D- к 3D-модели плоскоклеточного рака носовой перегородки человека и сравнить ответ опухолевых клеток в составе моделей на однократное облучение нейтронами.

Методы. Фенотипическую характеристику клеток RPMI-2650 проводили с помощью иммуноцитохимического окрашивания. Формирование 3D-сфероидов проводили в культуральной посуде с ультранизкой адгезией. Для облучения 2D- и 3D-моделей использовали генератор нейтронов НГ-14. Оценку экспрессии опухоль-ассоциированных генов проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с обратной транскрипцией.

Результаты. Клетки линии RPMI-2650 имели кератин 17+ виментин+ фенотип, характерный для линий, выделенных из метастаза первичной опухоли. Наблюдали подавление генов кератинов 17 и 10 в 6,9 раза, а также повышение уровня относительной экспрессии генов CDH1 в 4,9 раза, CD44 в 4,4 раза, VIM в 12,4 раза, TP63 в 3,2 раза, PIK3CA в 2,7 раза, TGFB1 в 3,8 раза, MMP2 в 13,1 раза и TIMP2 в 35 раз. Через 24 часа после облучения нейтронами были выявлены повышение CDKN2A в 2D- и 3D-моделях (в 4,7 и 6,7 раза соответственно), рост экспрессии KRT10 в 5 раз и TIMP1 в 4,5 раза только в сфероидах, а также рост TIMP2 в 6,8 раза, TP63 в 6,5 раза и CD44 в 9,3 раза только в монослойной культуре. Экспрессия гена виментина возрастала в 22 раза в облучённой 2D-модели и снижалась в 7 раз в опухолевой 3D-модели.

Заключение. Переход от 2D- к 3D-модели RPMI-2650 сопровождался снижением уровня генов, влияющих на устойчивость опухолевых клеток к терапии, и одновременным повышением экспрессии генов, обеспечивающих прогрессирование, метастазирование и лекарственную устойчивость плоскоклеточного рака головы и шеи. Однократное облучение нейтронами монослойной культуры приводило к росту экспрессии генов, ассоциированных с неблагоприятным исходом заболевания, в то время как в 3D-модели нейтроны вызывали более сложный ответ, включающий регулирование клеточного цикла, развитие фиброза и специфическую перестройку цитоскелета.

Обоснование. Одной из ключевых проблем терапии опухолей головного мозга является развитие лекарственной устойчивости, проявляющейся во время лечения, что значительно снижает эффективность стандартных методов химиотерапии. Трёхмерные клеточные модели являются мощным инструментом экспериментальной онкологии, позволяя изучать механизмы реализации лекарственной устойчивости опухолевых клеток, в том числе вклад сигнальных путей, активируемых молекулами внеклеточного матрикса.

Цель. Оценить влияние гиалуроновой кислоты на устойчивость 3D in vitro моделей опухолей головного мозга к доксорубицину.

Методы. 2D-монослойные культуры получали из перевиваемых штаммов опухолей головного мозга лабораторных животных, хранящихся в уникальной коллекции НИИ морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского». Формирование 3D-сфероидов проводили в условиях ультранизкой адгезии в присутствии гиалуроновой кислоты или без неё. Цитотоксичность доксорубицина определяли с использованием теста ССК-8. Эффективность эффлюкса доксорубицина и уровень продукции белка CD44 определяли с помощью флуориметрии, долю CD44+ клеток — с помощью проточной цитометрии. Оценку экспрессии генов, связанных с лекарственной устойчивостью, проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. Значения IC50 доксорубицина составили 180 нМ для 2D-модели олигодендроглиомы 51/7, 280 нМ для глиобластомы 14-60-4, 500 нМ для астроцитомы 10-17-2 и 2750 нМ для невриномы НГУК2. Доксорубицин в концентрации IC50, определённой для 2D-моделей, не оказывал значимого влияния на жизнеспособность клеток в составе сфероидов, но повышение его концентрации в 4 раза приводило к проявлению цитотоксического эффекта, при этом его выраженность зависела от степени компактизации сфероидов. Гиалуроновая кислота дозозависимо повышала устойчивость 3D-моделей опухолей головного мозга к доксорубицину за счёт активации рецептора CD44, более эффективному эффлюксу препарата из клеток, обеспеченному изменением экспрессии генов ABC-транспортёров (Abcb1, Abcg2, Abcc1), а также генов, связанных с репарацией ДНК (Mgmt, Top2a).

Заключение. Полученные данные расширяют понимание роли гиалуроновой кислоты и рецептора CD44 в формировании лекарственной устойчивости опухолей головного мозга, что позволяет создавать более релевантные in vitro модели. Результаты исследования имеют практическое значение для разработки стратегий преодоления лекарственной резистентности, включая таргетное ингибирование ABC-транспортёров или блокаду взаимодействия гиалуроновой кислоты и её рецептора CD44.

Обоснование. Активаторы STING с направленной доставкой в опухолевые узлы обладают высоким потенциалом в иммунотерапии рака, особенно в формате иммуноконъюгатов. Известные соединения, такие как MSA-2, не обладают достаточной активностью для их использования в качестве активной составляющей иммуноконъюгата, поэтому требуется разработка новых, более активных соединений.

Цель. Изучение биологической активности нового соединения SAD-2 и оценка его перспективности с целью разработки нового иммунобиологического препарата для терапии злокачественных новообразований.

Методы. Использованы современные методы тонкого органического синтеза и анализа полученных соединений. Соединение MSA-2 получали исходя из вератрола многостадийным синтезом. Соединение SAD-2 синтезировали из MSA-2 методом этерификации изопропиловым спиртом в присутствии тионилхлорида. Антипролиферативную активность соединений определяли методом МТТ с использованием клеточных линий колоректального рака и мононуклеаров периферической крови человека. Оценку индукции гена интерферона бета проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием моноцитарной клеточной линии человека THP-1.

Результаты. Получено новое соединение SAD-2, превосходящее по антипролиферативной активности известное соединение MSA-2 в 200–500 раз по показателю IC₅₀, при этом активность как MSA-2, так и SAD-2 проявляется только в присутствии иммунных клеток. По относительной индукции гена IFNB1 новое соединение превосходит MSA-2 в 5–60 раз в зависимости от времени инкубации.

Заключение. Новое соединение SAD-2 является перспективным кандидатом для разработки препаратов для направленной активации сигнального пути STING в опухолевых узлах в формате иммуноконъюгата.