Способы терапии злокачественных новообразований путём воздействия на сигнальный путь STING

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальная задача современной онкологии — разработка и введение в клиническую практику противоопухолевых препаратов, которые приводили бы к устойчивой ремиссии пациентов, не оказывая при этом серьёзных побочных эффектов. Одной из стратегий решения данного вопроса является иммунотерапия и синтез химических соединений, целенаправленно активирующих врождённый иммунитет. Внутриклеточный белок STING (стимулятор интерфероновых генов) опосредует синтез интерферонов I типа, которые обладают противовирусной, а также противоопухолевой и антипролиферативной активностью. Множественные действия интерферонов могут быть использованы в борьбе со злокачественными новообразованиями, однако из-за возможных побочных эффектов при системном введении интерферонов необходимо разрабатывать пути их локальной стимуляции в опухолевом узле, воздействуя на сигнальный путь STING. Прямым активатором STING является циклический динуклеотид cGAMP, синтезируемый ферментом cGAS (циклическая GMP-AMP-синтаза) из аденозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата. Из-за того, что cGAMP неустойчив и находится в клетке непродолжительное время, подвергаясь гидролизу, он не может быть использован как лекарственное средство. Исследователи по всему миру работают над синтезом новых активаторов сигнального пути STING. При этом более эффективным для лечения злокачественных новообразований является использование активаторов STING в составе иммуноконъюгата для его направленной доставки в опухолевый узел. Вторым компонентом иммуноконъюгата является моноклональное антитело против специфичного для опухоли антигена. Поскольку существует высокий риск развития устойчивости опухолевых клеток к лекарствам на основе цитостатических препаратов, широко применяемых в настоящее время в клинической практике, создание иммуноконъюгата с активатором STING будет иметь преимущество перед существующими методами лечения. Уже известно о ряде иммуноконъюгатов, прошедших доклинические исследования и перспективных для разработки лекарственного препарата. Однако предстоит провести большую работу по подробному изучению свойств новых соединений, улучшению их эффективности и переносимости. Использовались следующие базы данных: PubMed, eLibrary, Google Scholar, NCBI ClinicalTrials, PubChem. Период поиска — с июня по август 2025 г. Ключевые запросы: «STING protein», «cGAS protein», «cGAS-STING pathway», «IFN-β», «interferon-based treatment», «type I IFN induction», «antibody-drug conjugate», «STING activation», «STING agonist», «HER2-targeted therapies».

Об авторах

Анастасия Олеговна Каримова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики»

Автор, ответственный за переписку.
Email: a.karimova@ronc.ru
ORCID iD: 0009-0000-0317-9948
SPIN-код: 8054-2753
Россия, Москва; Москва

Яна Олеговна Садовская

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

Email: ja.sadovskaja@ronc.ru
ORCID iD: 0009-0009-7115-7797
SPIN-код: 8572-7717
Россия, Москва

Ольга Николаевна Солопова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики»

Email: o.solopova@ronc.ru
ORCID iD: 0000-0002-5465-6094
SPIN-код: 2807-7709

канд. биол. наук

Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Kumar A, Taghi Khani A, Sanchez Ortiz A, Swaminathan S. GM-CSF: A Double-Edged Sword in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2022;13:901277. doi: 10.3389/fimmu.2022.901277 EDN: OAMZCE
  2. Mantovani A, Allavena P. The interaction of anticancer therapies with tumor-associated macrophages. Journal of Experimental Medicine. 2015;212(4):435–445. doi: 10.1084/jem.20150295 EDN: USWDFL
  3. Ishikawa H, Barber GN. STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature. 2008;455(7213):674–678. doi: 10.1038/nature07317
  4. Evers TMJ, Sheikhhassani V, Haks MC, et al. Single-cell analysis reveals chemokine-mediated differential regulation of monocyte mechanics. Iscience. 2022;25(1). doi: 10.1016/j.isci.2021.103555 EDN: OSDJQW
  5. Jin L, Waterman PM, Jonscher KR, et al. MPYS, a novel membrane tetraspanner, is associated with major histocompatibility complex class II and mediates transduction of apoptotic signals. Molecular and Cellular Biology. 2008. doi: 10.1128/MCB.00640-08
  6. Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ. Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. Science. 2013;339(6121):786–791. doi: 10.1126/science.1232458
  7. Schmitz CRR, Maurmann RM, Guma FTCR, Bauer ME, Barbe-Tuana FM. cGAS-STING pathway as a potential trigger of immunosenescence and inflammaging. Frontiers in Immunology. 2023;14:1132653. doi: 10.3389/fimmu.2023.1132653 EDN: LNVGWH
  8. Li T, Chen ZJ. The cGAS–cGAMP–STING pathway connects DNA damage to inflammation, senescence, and cancer. Journal of Experimental Medicine. 2018;215(5):1287–1299. doi: 10.1084/jem.20180139 EDN: YIDEPJ
  9. Burdette DL, Vance RE. STING and the innate immune response to nucleic acids in the cytosol. Nature Immunology. 2013;14(1):19–26. doi: 10.1038/ni.2491
  10. Margolis SR, Wilson SC, Vance RE. Evolutionary origins of cGAS-STING signaling. Trends in Immunology. 2017;38(10):733–743. doi: 10.1016/j.it.2017.03.004
  11. Xia T, Konno H, Ahn J, Barber GN. Deregulation of STING signaling in colorectal carcinoma constrains DNA damage responses and correlates with tumorigenesis. Cell Reports. 2016;14(2):282–297. doi: 10.1016/j.celrep.2015.12.029
  12. Xia T, Konno H, Barber GN. Recurrent loss of STING signaling in melanoma correlates with susceptibility to viral oncolysis. Cancer Research. 2016;76(22):6747–6759. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1404
  13. Laustsen A, Van der Sluis RM, Gris-Oliver A, et al. Ascorbic acid supports ex vivo generation of plasmacytoid dendritic cells from circulating hematopoietic stem cells. Elife. 2021;10:e65528. doi: 10.7554/eLife.65528 EDN: JBUDLC
  14. Vidal P. Interferon α in cancer immunoediting: From elimination to escape. Scandinavian Journal of Immunology. 2020;91(5):e12863. doi: 10.1111/sji.12863 EDN: JQFTMF
  15. Borden EC, Sen GC, Uze G, et al. Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine. Nature Reviews Drug Discovery. 2007;6(12):975–990. doi: 10.1038/nrd2422
  16. Pestka S, Krause CD, Walter MR. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors. Immunological Reviews. 2004;202(1):8–32. doi: 10.1111/j.0105-2896.2004.00204.x EDN: YIQJHL
  17. Hervas-Stubbs S, Perez-Gracia JL, Rouzaut A, et al. Direct effects of type I interferons on cells of the immune system. Clinical Cancer Research. 2011;17(9):2619–2627. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1114
  18. Schindler C, Levy DE, Decker T. JAK-STAT signaling: from interferons to cytokines. Journal of Biological Chemistry. 2007;282(28):20059–20063. doi: 10.1074/jbc.R700016200
  19. Kisseleva T, Bhattacharya S, Braunstein J, Schindler CW. Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges. Gene. 2002;285(1–2):1–24. doi: 10.1016/s0378-1119(02)00398-0 EDN: AUCQHJ
  20. Der SD, Zhou A, Williams BRG, Silverman RH. Identification of genes differentially regulated by interferon α, β, or γ using oligonucleotide arrays. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1998;95(26):15623–15628. doi: 10.1073/pnas.95.26.15623
  21. Subedi P, Huber K, Sterr C, et al. Towards unravelling biological mechanisms behind radiation-induced oral mucositis via mass spectrometry-based proteomics. Frontiers in Oncology. 2023;13:1180642. doi: 10.3389/fonc.2023.1180642 EDN: LUNAIF
  22. Zhou X, Michal JJ, Zhang L, et al. Interferon induced IFIT family genes in host antiviral defense. International Journal of Biological Sciences. 2013;9(2):200. doi: 10.7150/ijbs.5613
  23. Davidsen KT, Haaland GS, Lie MK, Lorens JB, Engelsen AST. The role of Axl receptor tyrosine kinase in tumor cell plasticity and therapy resistance. Biomarkers of the Tumor Microenvironment: Basic Studies and Practical Applications. 2017;351–376. doi: 10.1007/978-3-319-39147-2_15 EDN: YITUYC
  24. Liau NPD, Laktyushin, A, Lucet IS, et al. The molecular basis of JAK/STAT inhibition by SOCS1. Nature Communications. 2018;9(1):1558. doi: 10.1038/s41467-018-04013-1 EDN: GVLXXB
  25. Yoshimura A, Naka T, Kubo M. SOCS proteins, cytokine signalling and immune regulation. Nature Reviews Immunology. 2007;7(6):454–465. doi: 10.1038/nri2093
  26. Holzgruber J, Martins C, Kulcsar Z, et al. Type I interferon signaling induces melanoma cell-intrinsic PD-1 and its inhibition antagonizes immune checkpoint blockade. Nat Commun. 2024;15(1):7165. doi: 10.1038/s41467-024-51496-2 EDN: VOACKB
  27. Kurts C, Robinson BWS, Knolle PA. Cross-priming in health and disease. Nature Reviews Immunology. 2010;10(6):403–414. doi: 10.1038/nri2780 EDN: MZYCQZ
  28. Le Bon A, Etchart N, Rossmann C, et al. Cross-priming of CD8+ T cells stimulated by virus-induced type I interferon. Nature Immunology. 2003;4(10):1009–1015. doi: 10.1038/ni978
  29. Sánchez-Paulete AR, Teijeira A, Cueto FJ, et al. Antigen cross-presentation and T-cell cross-priming in cancer immunology and immunotherapy. Annals of Oncology. 2017;28:xii44–xii55. doi: 10.1093/annonc/mdx727
  30. Parker B, Rautela J, Hertzog,P. Antitumour actions of interferons: implications for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2016;16:131–144. doi: 10.1038/nrc.2016.14
  31. Belardelli F, Ferrantini M, Proietti E, Kirkwood JM. Interferon-alpha in tumor immunity and immunotherapy. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2002;13(2):119–134. doi: 10.1016/s1359-6101(01)00022-3
  32. Saven A, Piro LD. Treatment of hairy cell leukemia. Blood. 1992;79(5):1111–1120.
  33. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. Journal of Clinical Oncology. 1996;14(1):7–17. doi: 10.1200/JCO.1996.14.1.7
  34. Antonelli G, Scagnolari C, Moschella F, Proietti E. Twenty-five years of type I interferon-based treatment: a critical analysis of its therapeutic use. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2015;26(2):121–131. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.12.006
  35. Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, Nitti D. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. Journal of the National Cancer Institute. 2010;102(7):493–501. doi: 10.1093/jnci/djq009
  36. Heil M, Clauss M, Suzuki K, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulates monocyte migration through endothelial monolayers via increased integrin expression. European Journal of Cell Biology. 2000;79(11):850–857. doi: 10.1078/0171-9335-00113
  37. Lee P, Goishi K, Davidson AJ, et al. Neuropilin-1 is required for vascular development and is a mediator of VEGF-dependent angiogenesis in zebrafish. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2002;99(16):10470–10475. doi: 10.1073/pnas.162366299
  38. Nikolai-Yogerst A, White P, Iwashima M. IFN-β reduces NRP-1 expression on human cord blood monocytes and inhibits VEGF-induced chemotaxis. Cytokine. 2021;143:155519. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155519 EDN: OKQZYH
  39. Zhang X, Shi H, Wu J, et al. Cyclic GMP-AMP containing mixed phosphodiester linkages is an endogenous high-affinity ligand for STING. Molecular Cell. 2013;51(2):226–235. doi: 10.1016/j.molcel.2013.05.022
  40. Hsiao K, Murray NH, Mikheil D, et al. Homogeneous and bioluminescent biochemical and cellular assay for monitoring cGAMP and enzymes that generate and degrade cGAMP. Scientific Reports. 2024;14(1):31165. doi: 10.1038/s41598-024-82525-1 EDN: XCOTKN
  41. Wang S, Böhnert V, Joseph AJ, et al. ENPP1 is an innate immune checkpoint of the anticancer cGAMP–STING pathway in breast cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2023;120(52):e2313693120. doi: 10.1073/pnas.2313693120 EDN: IGFSBJ
  42. Yoon PO, Kim J, Lee A-R, et al. A novel small molecule inhibitor of ENPP1 promotes T and NK cell activation and enhances anti-tumor efficacy in combination with immune checkpoint blockade therapy. Cancer Research. 2023;83(7_Suppl):702. doi: 10.1158/1538-7445.AM2023-702 EDN: ORCMLB
  43. Pu C, Cui H, Yu H, et al. Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors. Nature Communications. 2025;16(1):4793. doi: 10.1038/s41467-025-59874-0
  44. Flowers S, Petronella BA, McQueney MS, et al. A novel TREX1 inhibitor, VB-85680, upregulates cellular interferon responses. Plos One. 2024;19(8):e0305962. doi: 10.1371/journal.pone.0305962 EDN: KVWDUH
  45. Flowers S, Petronella BA, McQueney MS, et al. A novel TREX1 inhibitor, VB-85680, upregulates cellular interferon responses. Plos One. 2024;19(8):e0305962. doi: 10.1371/journal.pone.0305962 EDN: KVWDUH
  46. Altman MD, Andresen B, Chang W, et al. Cyclic di-nucleotide compounds as STING agonists. United States patent US-10759825-B2. 2020 Jan 09.
  47. Shaw BR, Sergueev D, He K, et al. Boranophosphate backbone: a mimic of phosphodiesters, phosphorothioates, and methyl phosphonates. Methods in enzymology. 2000;313:226–257. doi: 10.1016/s0076-6879(00)13015-0
  48. Shi H, Wu J, Chen ZJ, Chen C. Molecular basis for the specific recognition of the metazoan cyclic GMP-AMP by the innate immune adaptor protein STING. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015;112(29):8947–8952. doi: 10.1073/pnas.1507317112
  49. Zhang H, You Q-D, Xu X-L. Targeting stimulator of interferon genes (STING): a medicinal chemistry perspective. Journal of Medicinal Chemistry. 2019;63(8):3785–3816. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b01039 EDN: DRPDFZ
  50. Meric-Bernstam F, Sweis RF, Hodi FS, et al. Phase I dose-escalation trial of MIW815 (ADU-S100), an intratumoral STING agonist, in patients with advanced/metastatic solid tumors or lymphomas. Clinical Cancer Research. 2022;28(4):677–688. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1963 EDN: OMZKNT
  51. Harrington KJ, Champiat S, Brody JD, et al. Phase 1 and 2 Clinical Studies of the STING Agonist Ulevostinag With and Without Pembrolizumab in Participants With Advanced or Metastatic Solid Tumors or Lymphomas. Clinical Cancer Research. 2025;31(16):3400–3411. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-3630
  52. Lian S, Xie R, Ye Y, et al. Simultaneous blocking of CD47 and PD-L1 increases innate and adaptive cancer immune responses and cytokine release. EBioMedicine. 2019;42:281–295. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.03.018 EDN: BDYDLH
  53. Chang J, Hou S, Yan X, Li W, Xiao J. Discovery of novel STING inhibitors based on the structure of the mouse STING agonist DMXAA. Molecules. 2023;28(7):2906. doi: 10.3390/molecules28072906 EDN: EMLILF
  54. Conlon J, Burdette DL, Sharma S, et al. Mouse, but not human STING, binds and signals in response to the vascular disrupting agent 5, 6-dimethylxanthenone-4-acetic acid. The Journal of Immunology. 2013;190(10):5216–5225. doi: 10.4049/jimmunol.1300097
  55. Ramanjulu JM, Pesiridis GS, Yang J, et al. Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity. Nature. 2018;564(7736):439–443. EDN: WMCKON
  56. Wang L, Liang Z, Guo Y, et al. STING agonist diABZI enhances the cytotoxicity of T cell towards cancer cells. Cell Death & Disease. 2024;15(4):265. doi: 10.1038/s41586-018-0705-y EDN: LDMQAR
  57. Huang B, Lang X, Li X. The role of IL-6/JAK2/STAT3 signaling pathway in cancers. Frontiers in Oncology. 2022;12:1023177. doi: 10.3389/fonc.2022.1023177
  58. Pan B-S, Perera SA, Piesvaux JA, et al. An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity. Science. 2020;369(6506):eaba6098. doi: 10.1126/science.aba6098 EDN: GBYZWZ
  59. Patent RUS N 2811736/ 16.01.2024. Solopova ON, Gusev DV, Kosorukov VS, et al. A new chemical compound that stimulates the production of human interferon-beta by activating the STING signaling pathway, and a method for its production. Available from: https://patents.google.com/patent/RU2811736C1/ru (In Russ.) EDN: BBAVTF
  60. Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7 EDN: QWXVLU
  61. Alley SC, Okeley NM, Senter PD. Antibody–drug conjugates: targeted drug delivery for cancer. Current Opinion in Chemical Biology. 2010;14(4):529–537. doi: 10.1016/j.cbpa.2010.06.170
  62. Weiskopf K, Weissman IL. Macrophages are critical effectors of antibody therapies for cancer. Mabs. 2015;7(2):303–310. doi: 10.1080/19420862.2015.1011450
  63. Mansoori B, Mohammadi A, Davudian S, Shirjang S, Baradaran B. The Different Mechanisms of Cancer Drug Resistance: A Brief Review. Adv Pharm Bull. 2017;7(3):339–348. doi: 10.15171/apb.2017.041
  64. Duvall JR, Thomas JD, Bukhalid RA, et al. Discovery and optimization of a STING agonist platform for application in antibody drug conjugates. Journal of Medicinal Chemistry. 2023;66(15):10715–10733. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c00907 EDN: VKQKPQ
  65. Vasiyani H, Wadhwa B. STING activation and overcoming the challenges associated with STING agonists using ADC (antibody-drug conjugate) and other delivery systems. Cellular Signalling. 2025;111647. doi: 10.1016/j.cellsig.2025.111647 EDN: AMQCGA
  66. Wu Y, Fang Y, Wei Q, et al. Tumor-targeted delivery of a STING agonist improves cancer immunotherapy. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2022;119(49):e2214278119. doi: 10.1073/pnas.2214278119 EDN: PDPHPZ
  67. Zhang Y-L, Yuan J-Q, Wang K-F, et al. The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016;7(48):78985. doi: 10.18632/oncotarget.12587 EDN: WKJAKV
  68. Zhen Y, Guanghui L, Xiefu Z. Knockdown of EGFR inhibits growth and invasion of gastric cancer cells. Cancer Gene Therapy. 2014;21(11):491–497. doi: 10.1038/cgt.2014.55
  69. Arena S, Bellosillo B, Siravegna G, et al. Emergence of multiple EGFR extracellular mutations during cetuximab treatment in colorectal cancer. Clinical Cancer Research. 2015;21(9):2157–2166. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2821 EDN: VFEZHH
  70. Thomas R, Weihua Z. Rethink of EGFR in cancer with its kinase independent function on board. Frontiers in Oncology. 2019;9:800. doi: 10.3389/fonc.2019.00800 EDN: LRFXGC
  71. Luke JJ, Pinato DJ, Juric D, et al. Phase I dose-escalation and pharmacodynamic study of STING agonist E7766 in advanced solid tumors. Journal for immunotherapy of cancer. 2025;13(2):e010511. doi: 10.1136/jitc-2024-010511
  72. Drozdowski B, Arai K, Kim D-S, et al. 1017 PSMA-E7766 ADC: harnessing targeted delivery of STING agonists for anti-tumor activity in prostate cancer. BMJ Specialist Journals. 2024.
  73. Oh D-Y, Bang Y-J. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nature Reviews Clinical Oncology. 2020;17(1):33–48. doi: 10.1038/s41571-019-0268-3 EDN: TYUEUZ
  74. Santin AD, Bellone S, Roman JJ, McKenney JK, Pecorelli S. Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2008;102(2):128–131. doi: 10.1016/j.ijgo.2008.04.008 EDN: XWDBUW
  75. Mazières J, Peters S, Lepage B, et al. Lung cancer that harbors an HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(16):1997–2003. doi: 10.1200/JCO.2012.45.6095
  76. Siena S, Sartore-Bianchi A, Marsoni S, et al. Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer. Annals of Oncology. 2018;29(5):1108–1119. doi: 10.1093/annonc/mdy100 EDN: VFVLUG
  77. Von Minckwitz G, Procter M, De Azambuja E, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine. 2017;377(2):122–131. doi: 10.1056/NEJMoa1703643 EDN: XNQFLE
  78. Bukhalid RA, Duvall JR, Lancaster K, et al. XMT-2056, a HER2-Directed STING Agonist Antibody–Drug Conjugate, Induces Innate Antitumor Immune Responses by Acting on Cancer Cells and Tumor-Resident Immune Cells. Clinical Cancer Research. 2025;31(9):1766–1782. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-2449

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).