Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова

Экспрессируемый в щитовидной железе (ЩЖ) рецептор тиреотропного гормона (ТТГР) является ключевым компонентом сигнальной системы, регулируемой ТТГ (тиреотропным гормоном) и ответственной за синтез тиреоидных гормонов, рост и пролиферацию клеток ЩЖ. Рецептор ТТГ присутствует и в некоторых нетиреоидных тканях (костная ткань, орбитальные фибробласты и др.), контролируя их физиологические функции. Он имеет значительный по размеру эктодомен, где локализован высокоаффинный ортостерический сайт, с которым связывается ТТГ и аутоантитела к ТТГР, а также трансмембранный домен, который содержит значительное число аллостерических сайтов с различной локализацией. Активация ТТГР гормоном приводит к запуску множества сигнальных каскадов, опосредуемых через различные типы G-белков и β-арестины. Селективность и эффективность активации этих каскадов во многом определяются аллостерическими механизмами, которые включают образование комплексов ТТГР, влияние на ТТГ-сигналинг “внутреннего” агониста, локализованного на C-конце шарнирной петли эктодомена ТТГР, статус N-гликозилирования ТТГ. Изменения активности ТТГР являются причинами большого числа заболеваний ЩЖ и ряда других патологий, однако в настоящее время регуляторы ТТГР в медицине практически не применяются. Другие варианты терапии не направлены непосредственно на ТТГР, с чем связаны многие их побочные эффекты. Поскольку использование лигандов ортостерического сайта ТТГР несет значительные риски, внимание исследователей привлекают лиганды его аллостерических сайтов, в том числе локализованных в трансмембранном канале. Они имеют широкий профиль фармакологической активности, включая регуляторы с собственной активностью (прямые и инверсионные агонисты, нейтральные антагонисты), модуляторы эффектов ТТГ (PAM, NAM, SAM, BAM) и регуляторы с комбинированной активностью (aro-PAM, aro-NAM), наделены умеренной активностью, не вызывая гиперактивации или полного блокирования ТТГР, во многих случаях демонстрируют селективность в отношении определенных сигнальных каскадов, сохраняют активность при пероральном введении. Тем самым они могут быть применены для лечения различных заболеваний ЩЖ, включая болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, первичный гипотиреоз, аденомы и рак ЩЖ, а также офтальмопатии Грейвса и заболеваний опорно-двигательного аппарата. В обзоре систематизированы и проанализированы данные о разработанных нами и другими авторами низкомолекулярных аллостерических регуляторах ТТГР, оценены перспективы их применения в клинике.

Классической функцией гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) является регуляция роста и дифференцировки нейтрофилов, однако при этом Г-КСФ играет важную роль в процессах фолликулогенеза, эмбриогенеза, имплантации и инвазии трофобласта, что формирует большой интерес к его применению в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Установлено, что внутриматочное введение Г-КСФ в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у пациенток с хроническим эндометритом и повторными неудачами имплантации повышает частоту наступления беременности, однако задействованные патогенетические механизмы его воздействия требуют дальнейшего изучения. Нами разработана липосомальная форма Г-КСФ, характеризующаяся большей биодоступностью при внутриматочном введении в сравнении с водным раствором Г-КСФ. В исследовании участвовали 22 пациентки с бесплодием, гипопластичным эндометрием и повторными неудачами протоколов ВРТ, пациентки на протяжении 6 месяцев получали терапию хронического эндометрита путем внутриматочного введения липосомальной формы Г-КСФ с частотой 2 раза в неделю. С помощью ПЦР в реальном времени определяли экспрессию генов TVP23A, IL10, TGF-β1 в биоптатах эндометрия до и спустя 6 месяцев лечения с помощью липосомальной формы Г-КСФ. Терапия липосомальной формой Г-КСФ достоверно снижала экспрессию гена TVP23A (p < 0.001), а также повышала экспрессию генов IL10 (p < 0.001) и TGF-β1 (p < 0.001) в эндометрии. Отмечалось достоверное (p < 0.001) увеличение толщины эндометрия (M-эха) с 5.6 ± 0.6 до 6.8 ± 0.8 мм. Полученные данные демонстрируют, что терапия хронического эндометрита с помощью внутриматочного введения липосомальной формы Г-КСФ в течение 6 месяцев нормализует экспрессию ряда генов, ассоциированных с хроническим воспалением эндометрия.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – одно из наиболее распространенных эндокринных расстройств у женщин, приводит к снижению репродуктивного потенциала и бесплодию. Для его изучения применяют модели на грызунах, в том числе индуцированные дегидроэпиандростероном (ДГЭА). Однако они недостаточно изучены, в том числе в плане стимуляции овуляции у СПКЯ-крыс агонистами лютеинизирующего гормона, и это затрудняет их применение для разработки подходов для лечения СПКЯ. Цель работы состояла в сравнительном изучении и характеристике морфологических и биохимических показателей у животных с двумя наиболее часто применяемыми моделями СПКЯ, индуцированными шестинедельной обработкой неполовозрелых (23–25 дней) и трехнедельной обработкой препубертатных (45–47 дней) самок крыс с помощью ДГЭА, а также в оценке эффективности стимуляции овуляции у СПКЯ-крыс с помощью ТР03, разработанного нами низкомолекулярного агониста рецептора лютеинизирующего гормона. Шестинедельная обработка ДГЭА неполовозрелых самок крыс приводила к развитию морфологии поликистозных яичников, снижению уровня прогестерона в крови и экспрессии овариальных генов, кодирующих ключевые стероидогенные белки (СYP11A1, CYP17A1) и металлопротеиназу ADAMTS-1, маркера овуляции. Обработка ТР03 повышала уровень прогестерона, усиливала экспрессию генов Cyp11a1, Cyp17a1 и Adamts-1 и приводила к образованию желтых тел, но значительная часть из них была представлена лютеинизированными неразорвавшимися фолликулами. Трехнедельная обработка ДГЭА препубертатных самок также приводила к характерным чертам СПКЯ, но в меньшей степени влияла на экспрессию гена Adamts-1 и не вызывала образования дефектных желтых тел при стимуляции ТР03. В этом случае среди СПКЯ-крыс были идентифицированы две подгруппы – с относительно низким и высоким уровнем прогестерона. Они существенно различались по экспрессии гена Cyp17a1 и по эффективности образования желтых тел нового цикла после обработки ТР03. Таким образом, более длительная модель СПКЯ, индуцируемая ДГЭА у неполовозрелых самок крыс, хорошо подходит для изучения функциональных нарушений при тяжелых формах СПКЯ, в то время как модель СПКЯ, генерируемая у препубертатных крыс трехнедельной обработкой ДГЭА, более пригодна для изучения умеренно выраженных форм СПКЯ и оптимизации выбора стимуляторов овуляции, эффективных при этом заболевании.