Proarrhythmic Mechanomodulation of Cholinergic Sensitivity in the Right Atrial Structures of Normotensive and Spontaneously Hypertensive Rats

Capa

Citar

Texto integral

Acesso aberto Acesso aberto
Acesso é fechado Acesso está concedido
Acesso é fechado Somente assinantes

Resumo

Arterial hypertension (AH) is the leading modifying risk factor for cardiovascular mortality. Systemic or pulmonary AH is also a significant factor stimulating the development of atrial fibrillation (AF). The pathophysiological mechanisms underlying the mutually reinforcing relationship between AH and AF are multifaceted and are due to structural, biochemical, and electrical remodeling of the atria. About 20% of AF cases are caused by the development of ectopic activity in the structures of the right atrium (RA), including the natural dominant pacemaker of the heart – the sinoatrial node (SAN), as well as the arrhythmogenic myocardium of the vena cava wall. The mechanisms stimulating the development of profibrillatory foci in the right atrium under mechanical action caused by AH remain poorly understood. The aim of this work was to study the mechanical effects on the electrophysiological properties of vulnerable zones of the RA myocardium and its susceptibility to proarrhythmic cholinergic effects. The experiments were performed using isolated tissue preparations of the right atrium of Wistar rats (400 ± 50 g, n = 16) and spontaneously hypertensive SHR rats (SBP: 180–220 mmHg, 300 ± 50 g, n = 10), including the sinoatrial node (SAN), the orifice and the distal part of the superior vena cava (SVC) and demonstrating automatic activity. Using the technique of multichannel microelectrode leads, simultaneous recording of the resting potential and spontaneous action potentials (AP) in the atrial and distal parts of the SVC was performed under control conditions, as well as under mechanical loading/stretching accompanied by the action of acetylcholine (ACH). The duration of AP in the SVC of hypertensive rats is significantly shorter than that of normotensive rats. The frequency of spontaneous AP in the SAN of SHR rats is lower than that of Wistar rats. The negative chronotropic effect caused by ACH in hypertensive rats is significantly greater than that of normotensive rats. Mechanical loading/stretching causes depolarization (up to –60 ± 5 mV), a decrease in AP amplitude, suppression of excitation conduction and excitation conduction blocks in the SVC. The above effects in the SVC of SHR rats develop with significantly less mechanical action than in Wistar rats. Mechanical loading/stretching increases the sinus rhythm in normotensive rat preparations (cycle length: –14 ± 3%, n = 16, p < 0.01), but causes its decrease in SHR rat preparations (+20 ± 9%, p < 0.01). Mechanical stimulation enhances the negative chronotropic effect of ACH. This enhancement is significantly more pronounced in SHR rats than in normotensive animals: under loading/stretching, ACH suppresses sinus rhythm in 100% of experiments in SHR and only in 50% in normotensive rats. Under control conditions, the RA myocardium of normotensive rats and SHRs demonstrates different bioelectrical properties and different sensitivity to ACH. The SAN and SVC in SHRs are more sensitive to mechanical effects. Mechanical stretching/loading increases the sensitivity of the SAN to choline stimulation. AH, due to increased sensitivity to ACH during myocardial stretching, promotes the formation of an arrhythmogenic substrate in the structures of the right atrium.

Sobre autores

Yu. Egorov

National Medical Research Center of Cardiology named after Academician E.I. Chazov

Email: knowledge_spirii@mail.ru
Moscow, Russia

V. Kuzmin

National Medical Research Center of Cardiology named after Academician E.I. Chazov; Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia; Moscow, Russia

Bibliografia

  1. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, Takahashi A, Hocini M, Quinlou G, Garrique S, LeMouroux A, LeMetayer P, Clementy J (1998) Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 339: 659–666.
  2. Huang YS, Pak HN, Hiroshima K, Yamaguchi T, Chen YL, Fukaya H, Soejima K, Yan BP, Morishima I, Shizuta S, Okubo K, Zheng Q, Choi JI, Jiang C, Ieda M, Horvath EE, Lo LW (2024) High-density mapping in catheter ablation for atrial fibrillation in Asia Pacific region: An observational study. J Arrhythm 41(1): e13168. https://doi.org/10.1002/joa3.13168
  3. Inamura Y, Nitta J, Inaba O, Sato A, Takamiya T, Murata K, Ikenouchi T, Kono T, Matsumura Y, Takahashi Y, Goya M, Sasano T (2021) Presence of non-pulmonary vein foci in patients with atrial fibrillation undergoing standard ablation of pulmonary vein isolation: Clinical characteristics and long-term ablation outcome. Int J Cardiol Heart Vasc 32: 100717. https://doi.org/10.1016/j.ijcha.2021.100717
  4. Egorov YV, Lang D, Tyan L, Turner D, Lim E, Piro ZD, Hernandez JJ, Lodin R, Wang R, Schmuck EG, Raval AN, Ralph CJ, Kamp TJ, Rosensthraukh LV, Glukhov AV (2019) Caveolae-Mediated Activation of Mechanosensitive Chloride Channels in Pulmonary Veins Triggers Atrial Arrhythmogenesis. J Am Heart Assoc 8(20): e012748. https://doi.org/10.1161/JAHA.119.012748
  5. Egorov YV, Rosensthraukh LV, Glukhov AV (2020) Arrhythmogenic Interaction between Sympathetic Tone and Mechanical Stretch in Rat Pulmonary Vein Myocardium. Front Physiol 11: 237. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.00237
  6. Bainbridge FA (1915) The influence of venous filling upon the rate of the heart. J Physiol 50: 65–84. https://doi.org/10.1113/jphysiol.1915.sp001736
  7. Brooks CM, Lu HH, Lange G, Mangi R, Shaw RB, Geody K (1966) Effects of localized stretch of the sinoatrial node region of the dog heart. Am J Physiol 211: 1197–1202. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1966.211.5.1197
  8. James TN, Nadeau RA (1963) Sinus bradycardia during injections directly into the sinus node artery. Am J Physiol 204: 9–15. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1963.204.1.9
  9. Donald DE, Shepherd JT (1978) Reflexes from the heart and lungs: physiological curiosities or important regulatory mechanisms. Cardiovasc Res 12: 446–469. https://doi.org/10.1093/cvr/12.8.449
  10. Cooper PJ, Lei M, Cheng LX, Kohl P (2000) Selected contribution: axial stretch increases spontaneous pacemaker activity in rabbit isolated sinoatrial node cells. J Appl Physiol 89: 2099–2104. https://doi.org/10.1152/jappl.2000.89.5.2099
  11. Mills KT, Stefanescu A, He J (2020) The global epidemiology of hypertension. Nat Rev Nephrol 16: 223–237. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0244-2
  12. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D’Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA (1994) Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study. JAMA 271: 840–844. https://doi.org/10.1001/jama.1994.03510350050036
  13. Medi C, Kalman JM, Spence SJ, Teh AW, Lee G, Bader J, Kaye DM, Kistler PM (2011) Atrial electrical and structural changes associated with longstanding hypertension in humans: Implications for the substrate for atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 22: 1317–1324. https://doi.org/10.1111/j.1540-8167.2011.02125.x
  14. Selejan SR, Linz D, Mauz M, Hohl M, Huynh AKD, Speer T, Wintrich J, Kazakov A, Werner C, Mahfoud F, Bohm M (2022) Renal denervation reduces atrial remodeling in hypertensive rats with metabolic syndrome. Basic Res Cardiol 117(1): 36. https://doi.org/10.1007/s00395-022-00943-6
  15. Lau DH, Shipp NJ, Kelly DJ, Thantgaimani S, Neo M, Kuklik P, Lim HS, Zhang Y, Drury K, Wong CX, Chia NH, Brooks AG, Dimitri H, Saint DA, Brown L, Sanders P (2013) Atrial arrhythmia in ageing spontaneously hypertensive rats: unraveling the substrate in hypertension and ageing. PLoS One 8(8): e72416. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0072416
  16. Egorov YV, Glukhov AV, Efimov IR, Rosenshiraukh LV (2012) Hypothermia-induced spatially discordant action potential duration alternans and arrhythmogenesis in nonhibernating versus hibernating mammals. Am J Physiol Heart Circ Physiol 303(8): H1035-H1046. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00786.2011
  17. Wilson LD, Rosenbaum D (2007) Mechanisms of arrythmogenic cardiac alternans. Europace 9 Suppl 6: vi77-vi82. https://doi.org/10.1093/europace/eum210
  18. Hennis K, Piantoni C, Biel M, Fenske S, Wahl-Schott C (2024) Pacemaker Channels and the Chronotropic Response in Health and Disease. Circ Res 134(10): 1348-1378. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.123.323250
  19. Quinn TA, Kohl P (2012) Mechano-sensitivity of cardiac pacemaker function: pathophysiological relevance, experimental implications, and conceptual integration with other mechanisms of rhythmicity. Prog Biophys Mol Biol 110(2-3): 257–268. https://doi.org/10.1016/j.pbiomolbio.2012.08.008
  20. Calloe K, Elmedyb P, Olesen SP, Jorgensen NK, Grunnet M (2005) Hypoosmotic cell swelling as a novel mechanism for modulation of cloned HCN2 channels. Biophys J (3): 2159–2169. https://doi.org/10.1529/biophysj.105.063792
  21. Lin W, Laitko U, Juranka PF, Morris CE (2007) Dual stretch responses of mHCN2 pacemaker channels: accelerated activation, accelerated deactivation. Biophys J 92: 1559–1572. https://doi.org/10.1529/biophysj.106.092478
  22. MacDonald EA, Madl J, Greiner J, Ramadan AF, Wells SM, Torrente AG, Kohl P, Rog-Zielinska EA, Quinn TA (2020) Sinoatrial node structure, mechanics, electrophysiology and the chronotropic response to stretch in rabbit and mouse. Front Physiol 11: 809. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.00809
  23. Arbel Ganon L, Eid R, Hamra M, Yaniv Y (2023) The mechano-electric feedback mediates the dual effect of stretch in mouse sinoatrial tissue. J Mol Cell Cardiol Plus 5: 100042. https://doi.org/10.1016/j.jmccpl.2023.100042
  24. Lakatta EG, Maltsev VA, Vinogradova TM (2010) A coupled SYSTEM of intracellular Ca2+ clocks and surface membrane voltage clocks controls the timekeeping mechanism of the heart's pacemaker. Circ Res 106(4): 659–673. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.109.206078
  25. Turner D, Kang C, Mesirea P, Hong J, Mangoni ME, Glukhov AV, Sah R (2021) Electrophysiological and Molecular Mechanisms of Sinoatrial Node Mechanosensitivity. Front Cardiovasc Med 8: 662410. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.662410
  26. Bencze M, Boros A, Behrliak M, Vavrinova A, Vaneckova I, Zicha J (2024) Changes in cardiovascular autonomic control induced by chronic inhibition of acetylcholinesterase during pyridostigmine or donepezil treatment of spontaneously hypertensive rats. Eur J Pharmacol 971: 176526. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2024.176526
  27. Lazaritgues E, Brefel-Courbon C, Tran MA, Montastrue JL, Rascol O (1999) Spontaneously hypertensive rats cholinergic hyper-responsiveness: central and peripheral pharmacological mechanisms. Br J Pharmacol 127 (7): 1657–1665. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0702678
  28. Varvarousis D, Kallistratos M, Poulimenos L, Triantafyllis A, Tsinivizov P, Giannakopoulos A, Kyfridis K, Manolis A (2020) Cardiac arrhythmias in arterial hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 22(8): 1371–1378. https://doi.org/10.1111/jch.13989
  29. Kneller J, Zou R, Yigmond EJ, Wang Z, Leon LJ, Nattel S (2002) Cholinergic atrial fibrillation in a computer model of a two-dimensional sheet of canine atrial cells with realistic ionic properties. Circ Res 90(9): E73-E87. https://doi.org/10.1161/01.res.0000019783.88094.ba
  30. Iwasaki YK, Nishida K, Kato T, Nattel S (2011) Atrial fibrillation pathophysiology: implications for management. Circulation (20): 2264–2274. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.019893

Arquivos suplementares

Arquivos suplementares
Ação
1. JATS XML
Baixar

Declaração de direitos autorais © Russian Academy of Sciences, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».