Age-related changes in spreading depolarization during generalized epileptiform activity induced by flurothyl

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Spreading depolarizations (SDs) often accompany epileptiform discharges and participate in their termination. However, the factors that determine the occurrence of SD during epileptic seizures remain poorly understood. In this study, we investigated the influence of age on this phenomenon by performing multichannel intracortical recordings of electrical signals at different depths of the somatosensory cortex in rats during generalized epileptic discharges induced by flurothyl inhalation. We found that in juvenile rats (1–2 months old), SD frequently accompanied flurothyl-induced seizures, occurring in almost half of the cases. In contrast, SD events were much less frequent in immature rats (less than 3 weeks old) and adult rats (older than 3 months). In all age groups, SD originated in the superficial cortical layers and propagated downward into deeper layers. However, the depth of SD penetration was also age dependent: SDs spread deeper in juvenile rats compared to immature and adult animals. Thus, the propensity for SD during flurothyl-induced seizures follows a bell-shaped age profile, with the highest frequency and deepest propagation observed in juvenile animals. These findings underscore age as a critical determinant of the occurrence and characteristics of SD during epileptiform activity in the cortex.

About the authors

G. F. Zakirova

Kazan Federal University

Email: roustem.khazipov@inserm.fr
Russian Federation, Kazan

К. A. Chernova

Kazan Federal University

Email: roustem.khazipov@inserm.fr
Russian Federation, Kazan

D. E. Vinokurova

Kazan Federal University

Email: roustem.khazipov@inserm.fr
Russian Federation, Kazan

R. N. Khazipov

Kazan Federal University; Aix-Marseille University

Author for correspondence.
Email: roustem.khazipov@inserm.fr

INMED, IINSERM

Russian Federation, Kazan; Marseille, France

А. V. Zakharov

Kazan Federal University; Kazan State Medical University

Email: roustem.khazipov@inserm.fr

Department of Normal Physiology

Russian Federation, Kazan; Kazan

References

  1. Somjen GG (2001) Mechanisms of spreading depression and hypoxic spreading depression-like depolarization. Physiol Rev 81(3): 1065–1096. https://doi.org/10.1152/physrev.2001.81.3.1065
  2. Pietrobon D, Moskowitz MA (2014) Chaos and commotion in the wake of cortical spreading depression and spreading depolarizations. Nat Rev Neurosci 15(6): 379–393. https://doi.org/10.1038/nrn3770
  3. Dreier JP, Reiffurth C (2015) The stroke-migraine depolarization continuum. Neuron 86(4): 902–922. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.04.004
  4. Ayata C, Lauritzen M (2015) Spreading Depression, Spreading Depolarizations, and the Cerebral Vasculature. Physiol Rev 95(3): 953–993. https://doi.org/10.1152/physrev.00027.2014
  5. Hartings JA, Shuttleworth CW, Kirov SA, Ayata C, Hinzman JM, Foreman B (2017) The continuum of spreading depolarizations in acute cortical lesion development: Examining Leao's legacy. J Cereb Blood Flow Metab 37(5): 1571–1594. https://doi.org/10.1177/0271678X16654495
  6. Leao AAP (1944) Spreading depression of activity in the cerebral cortex. J Neurophysiol 7: 359–390. https://doi.org/10.1152/jn.1944.7.6.359
  7. Nasretdinov A, Lotfullina N, Vinokurova D, Lebedeva J, Burkhanova G, Chernova K, Zakharov A, Khazipov R (2017) Direct current coupled recordings of Cortical Spreading Depression using silicone probes. Front Cell Neurosci 11: 408. https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00408
  8. Nasretdinov A, Vinokurova D, Lemale CL, Burkhanova-Zakirova G, Chernova K, Makarova J, Herreras O, Dreier JP, Khazipov R (2023) Diversity of cortical activity changes beyond depression during Spreading Depolarizations. Nat Commun 14(1): 7729. https://doi.org/10.1038/s41467-023-43509-3
  9. Zakharov A, Chernova K, Burkhanova G, Holmes GL, Khazipov R (2019) Segregation of seizures and spreading depolarization across cortical layers. Epilepsia 60(12): 2386–2397. https://doi.org/10.1111/epi.16390
  10. Bragin A, Penttonen M, Buzsaki G (1997) Termination of epileptic after discharge in the hippocampus. J Neurosci 17(7): 2567–2579. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.17-07-02567.1997
  11. Calia AB, Masvidal-Codina E, Smith TM, Schäfer N, Rathore D, Rodríguez-Lucas E (2022) Full-bandwidth electrophysiology of seizures and epileptiform activity enabled by flexible graphene microtransistor depth neural probes. Nat Nanotechnol 17(3): 301–309. https://doi.org/10.1038/s41565-021-01041-9
  12. Tamim I, Chung DY, de Morais AL, Loonen ICM, Qin T, Misra A, Schlunk F, Endres M, Schiff SJ, Ayata C (2021) Spreading depression as an innate antiseizure mechanism. Nat Commun 12(1): 2206. https://doi.org/10.1038/s41467-021-22464-x
  13. Bastany ZJR, Askari S, Dumont GA, Kellinghaus C, Kazemi A, Gorji A (2020) Association of cortical spreading depression and seizures in patients with medically intractable epilepsy. Clin Neurophysiol 131(12): 2861–2874. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2020.09.016
  14. Van Harreveld A, Stamm JS (1953) Spreading cortical convulsions and depressions. J Neurophysiol 16(4): 352–366. https://doi.org/10.1152/jn.1953.16.4.352
  15. Dreier JP, Major S, Pannek HW, Woitzik J, Scheel M, Wiesenthal D (2012) Spreading convulsions, spreading depolarization and epileptogenesis in human cerebral cortex. Brain 135(Pt 1): 259–275. https://doi.org/10.1093/brain/awr303
  16. Hertelendy P, Varga DP, Menyhart A, Bari F, Farkas E (2019) Susceptibility of the cerebral cortex to spreading depolarization in neurological disease states: The impact of aging. Neurochem Int 127: 125–136. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2018.10.010
  17. Isaeva E, Isaev D, Savrasova A, Khazipov R, Holmes GL (2010) Recurrent neonatal seizures result in long-term increases in neuronal network excitability in the rat neocortex. Eur J Neurosci 31(8): 1446–1455. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2010.07179.x.
  18. Liu Z, Gatt A, Werner SJ, Mikati MA, Holmes GL (1994) Long-term behavioral deficits following pilocarpine seizures in immature rats. Epilepsy Res 19(3): 191–204. https://doi.org/10.1016/0920-1211(94)90062-0
  19. Khazipov R, Zaynutdinova D, Ogievetsky E, Valeeva G, Mitrukhina O, Manent JB (2015) Atlas of the Postnatal Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. Front Neuroanat 9: 161. https://doi.org/10.3389/fnana.2015.00161
  20. Nasretdinov A, Evstifeev A, Vinokurova D, Burkhanova-Zakirova G, Chernova K, Churina Z, Khazipov R (2021) Full-Band EEG Recordings Using Hybrid AC/DC-Divider Filters. eNeuro 8(4): ENEURO.0246-21.2021. https://doi.org/10.1523/ENEURO.0246-21.2021
  21. Захаров АВ, Захарова ЮП (2023) Eview – программа с открытым исходным кодом для преобразования и визуализации многоканальных электрофизиологических сигналов. Гены и клетки 18(4): 323–330. [Zakharov AV, Zakharova JP (2023) Eview – an open-source program for conversion and visualisation of multichannel electrophysiological signals. Genes and Cells 18(4): 323–330. (In Russ)].
  22. Ghasemi A, Jeddi S, Kashfi K (2021) The laboratory rat: Age and body weight matter. EXCLI J 20: 1431–1445. https://doi.org/10.17179/excli2021-4072
  23. Leao AA (1951) The slow voltage variation of cortical spreading depression of activity. Electroencephal Clin Neurophysiol 3(3): 315–321. https://doi.org/10.1016/0013-4694(51)90079-x
  24. Munoz-Martinez EJ (1970) Facilitation of cortical cell activity during spreading depression. J Neurobiol 2(1): 47–60. https://doi.org/10.1002/neu.480020105
  25. Richter F, Lehmenkuhler A (1993) Spreading depression can be restricted to distinct depths of the rat cerebral cortex. Neurosci Lett 152(1-2): 65–68. https://doi.org/10.1016/0304-3940(93)90484-3
  26. Kaufmann D, Theriot JJ, Zyuzin J, Service CA, Chang JC, Tang YT, Bogdanov VB, Multon S, Ju VS, Brennan KC (2017) Heterogeneous incidence and propagation of spreading depolarizations. J Cereb Blood Flow Metab 37(5): 1748–1762. https://doi.org/10.1177/0271678X16659496
  27. Vinokurova D, Zakharov A, Chernova K, Burkhanova-Zakirova G, Horst V, Lemale CL, Dreier JP, Khazipov R (2022) Depth-profile of impairments in endothelin-1 – induced focal cortical ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 42(10): 1944–1960. https://doi.org/10.1177/0271678X221107422
  28. Bures J (1957) The ontogenetic development of steady potential differences in the cerebral cortex in animals. Electroencephal Clin Neurophysiol 9(1): 121–130. https://doi.org/10.1016/0013-4694(57)90116-5
  29. Richter F, Lehmenkuhler A, Fechner R, Manveljan L, Haschke W (1998) Postnatal conditioning for spreading cortical depression in the rat brain. Brain Res Dev Brain Res 106(1-2): 217–221. https://doi.org/10.1016/s0165-3806(98)00018-2
  30. Schade JP (1959) Maturational aspects of EEG and of spreading depression in rabbit. J Neurophysiol 22(3): 245–257. https://doi.org/10.1152/jn.1959.22.3.245
  31. Gainutdinov A, Juzekaeva E, Mukhtarov M, Khazipov R (2023) Anoxic spreading depolarization in the neonatal rat cortex in vitro. Front Cell Neurosci 17: 1106268. https://doi.org/10.3389/fncel.2023.1106268
  32. Maslarova A, Alam M, Reiffurth C, Lapilover E, Gorji A, Dreier JP (2011) Chronically epileptic human and rat neocortex display a similar resistance against spreading depolarization in vitro. Stroke 42(10): 2917–2922. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.111.621581
  33. Menyhart A, Zolei-Szenasi D, Puskas T, Makra P, Orsolya MT, Szepes BE, Toth R, Ivankovits-Kiss O, Obrenovitch TP, Bari F, Farkas E (2017) Spreading depolarization remarkably exacerbates ischemia-induced tissue acidosis in the young and aged rat brain. Sci Rep 7(1): 1154. https://doi.org/10.1038/s41598-017-01284-4
  34. Hansen AJ (1977) Extracellular potassium concentration in juvenile and adult rat brain cortex during anoxia. Acta Physiol Scand 99(4): 412–420. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.1977.tb10394.x
  35. Dzhala V, Khalilov I, Ben Ari Y, Khazipov R (2001) Neuronal mechanisms of the anoxia-induced network oscillations in the rat hippocampus in vitro. J Physiol 536 (Pt 2): 521–531. https://doi.org/10.1111/j.1469-7793.2001.0521c.xd
  36. Ayata C (2013) Pearls and pitfalls in experimental models of spreading depression. Cephalalgia 33(8): 604–613. https://doi.org/10.1177/0333102412470216
  37. Mody I, Lambert JDC, Heinemann U (1987) Low extracellular magnesium induces epileptiform activity and spreading depression in rat hippocampal slices. J Neurophysiol 57: 869–888. https://doi.org/10.1152/jn.1987.57.3.869
  38. Wadman WJ, Juta AJ, Kamphuis W, Somjen GG (1992) Current source density of sustained potential shifts associated with electrographic seizures and with spreading depression in rat hippocampus. Brain Res 570(1-2): 85–91. https://doi.org/10.1016/0006-8993(92)90567-s
  39. Herreras O, Somjen GG (1993) Analysis of potential shifts associated with recurrent spreading depression and prolonged unstable spreading depression induced by microdialysis of elevated K+ in hippocampus of anesthetized rats. Brain Res 610(2): 283–294. https://doi.org/10.1016/0006-8993(93)91412-l
  40. Herreras O, Largo C, Ibarz JM, Somjen GG, Martin del Rio R (1994) Role of neuronal synchronizing mechanisms in the propagation of spreading depression in the in vivo hippocampus. J Neurosci 14(11 Pt 2): 7087–7798. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.14-11-07087.1994
  41. Makarova J, Gomez-Galan M, Herreras O (2008) Variations in tissue resistivity and in the extension of activated neuron domains shape the voltage signal during spreading depression in the CA1 in vivo. Eur J Neurosci 27(2): 444–456. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2008.06022.x.
  42. Koroleva VI, Bures J (1983) Cortical penicillin focus as a generator of repetitive spike-triggered waves of spreading depression in rats. Exp Brain Res 51(2): 291–297. https://doi.org/10.1007/BF00237205
  43. Samotaeva IS, Tillmanns N, van Luijtelaar G, Vinogradova LV (2013) Intracortical microinjections may cause spreading depression and suppress absence seizures. Neuroscience 230: 50–55. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2012.11.013
  44. Rathmann T, Ghadiri MK, Stummer W, Gorji A (2020) Spreading Depolarization Facilitates the Transition of Neuronal Burst Firing from Interictal to Ictal State. Neuroscience 441: 176–183. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2020.05.029

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».