Моделирование смешанной инфекции вирусами Зика и Западного Нила (Flaviviridae: Orthoflavivirus: Orthoflavivirus zikaense, Orthoflavivirus nilense) in vitro и in vivo

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Заболевания человека, вызываемые вирусами Западного Нила (ВЗН) и Зика и передающиеся через укус комара, широко распространены на разных континентах и обусловливают крупные вспышки. Ареалы этих вирусов перекрываются, что создает возможность возникновения микст-инфекций. Знания о подобных микст-инфекциях ограничены.

Цель исследования. Провести изучение особенностей протекания микст-инфекции ВЗН и вируса Зика in vitro и in vivo с целью оценки их возможной интерференции и/или усиления инфекции.

Материалы и методы. В работе использовали штаммы Влг27924 и MR766 ВЗН и вируса Зика соответственно. Инфекционную активность вирусов при моно- и коинфицировании определяли на культуре клеток Vero E6 с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией, а также на мышах линии BALB/c.

Результаты. При исследовании коинфицирования ВЗН и вирусом Зика in vitro показано, что совместное инфицирование приводит к интерференции, при этом степень конкурентного ингибирования репликации более выражена в отношении вируса Зика (в 1000 раз и более) при сравнении с моноинфекцией. При одновременном инфицировании мышей вирус Зика не влияет на развитие летальной инфекции, вызванной ВЗН. Однако предварительное (за 4 и 20 сут) инфицирование сублетальной дозой вируса Зика достоверно защищает животных от последующего введения 10 и 100 ЛД50 ВЗН. У предварительно инфицированных вирусом Зика коинфицированных животных зарегистрировано появление специфичных к ВЗН вируснейтрализующих антител в более высоком титре, чем у моноинфицированных ВЗН особей.

Заключение. Показано наличие интерференции in vitro между исследованными ортофлавивирусами, наиболее выраженной в отношении вируса Зика. При одновременном инфицировании мышей вирус Зика не влияет на течение и исход инфекционного процесса, вызванного ВЗН. Предварительное инфицирование мышей вирусом Зика обеспечивает защиту животных от летальной инфекции ВЗН, праймируя индукцию более высокого уровня вируснейтрализующих антител.

Об авторах

Виктор Александрович Святченко

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: svyat@vector.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0002-2729-0592

канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник отдела молекулярной вирусологии флавивирусов и вирусных гепатитов

Россия, 630559, р.п. Кольцово, Новосибирская область

Елена Викторовна Протопопова

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: protopopova_ev@vector.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0002-2782-8364

канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник отдела молекулярной вирусологии флавивирусов и вирусных гепатитов

Россия, 630559, р.п. Кольцово, Новосибирская область

Станислав Сергеевич Легостаев

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: legostaev_ss@vector.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0002-6202-445X

младший научный сотрудник отдела молекулярной вирусологии флавивирусов и вирусных гепатитов

Россия, 630559, р.п. Кольцово, Новосибирская область

Тамара Петровна Микрюкова

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: mikryukova_tp@vector.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0003-4350-4260

канд. биол. наук, старший научный сотрудник отдела молекулярной вирусологии флавивирусов и вирусных гепатитов

Россия, 630559, р.п. Кольцово, Новосибирская область

Александр Петрович Агафонов

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Email: agafonov@vector.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0003-2577-0434

д-р биол. наук, генеральный директор

Россия, 630559, р.п. Кольцово, Новосибирская область

Валерий Борисович Локтев

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор)

Автор, ответственный за переписку.
Email: loktev@vector.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0002-0229-321X

д-р биол. наук, профессор, академик РАЕН, главный научный сотрудник отдела молекулярной вирусологии флавивирусов и вирусных гепатитов

Россия, 630559, р.п. Кольцово, Новосибирская область

Список литературы

  1. Postler T.S., Beer M., Blitvich B.J., Bukh J., de Lamballerie X., Drexler J.F., et al. Renaming of the genus Flavivirus to Orthoflavivirus and extension of binomial species names within the family Flaviviridae. Arch. Virol. 2023; 168(9): 224. https://doi.org/10.1007/s00705-023-05835-1
  2. Baker R.E., Mahmud A.S., Miller I.F., Rajeev M., Rasambainarivo F., Rice B.L., et al. Infectious disease in an era of global change. Nat. Rev. Microbiol. 2022; 20(4): 193–05. https://doi.org/10.1038/s41579-021-00639-z
  3. Petersen L.R., Brault A.C., Nasci R.S. West Nile virus: review of the literature. JAMA. 2013; 310(3): 308–15. https://doi.org/10.1001/jama.2013.8042
  4. van Leur S.W., Heunis T., Munnur D., Sanyal S. Pathogenesis and virulence of flavivirus infections. Virulence. 2021; 12(1): 2814–38. https://doi.org/10.1080/21505594.2021.1996059
  5. Brüssow H., Figuerola J. The spread of the mosquito-transmitted West Nile virus in North America and Europe. Microb. Biotechnol. 2025; 18(3): e70120. https://doi.org/10.1111/1751-7915.70120
  6. Kariwa H., Murata R., Totani M., Yoshii K., Takashima I. Increased pathogenicity of West Nile virus (WNV) by glycosylation of envelope protein and seroprevalence of WNV in wild birds in Far Eastern Russia. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2013; 10(12): 7144–64. https://doi.org/10.3390/ijerph10127144
  7. Korobitsyn I.G., Moskvitina N.S., Tyutenkov O.Y., Gashkov S.I., Kononova Y.V., Moskvitin S.S., et al. Detection of tick-borne pathogens in wild birds and their ticks in Western Siberia and high level of their mismatch. Folia Parasitol. (Praha). 2021; 68: 2021.024. https://doi.org/10.14411/fp.2021.024
  8. Duggal N.K., Langwig K.E., Ebel G.D., Brault A.C. On the fly: interactions between birds, mosquitoes, and environment that have molded West Nile virus genomic structure over two decades. J. Med. Entomol. 2019; 56(6): 1467–74. https://doi.org/10.1093/jme/tjz112
  9. Dick G.W.A., Kitchen S.F., Haddow A.J., Zika virus (I). Isolations and serological specificity. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1952; 46: 509–20. https://doi.org/10.1016/0035-9203(52)90042-4
  10. Rabe I.B., Hills S.L., Haussig J.M., Walker A.T., Dos Santos T., San Martin J.L., et al. A review of the recent epidemiology of Zika virus infection. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2025; 112(5): 1026–35. https://doi.org/10.4269/ajtmh.24-0420
  11. Pielnaa P., Al-Saadawe M., Saro A., Dama M.F., Zhou M., Huang Y., et al. Zika virus-spread, epidemiology, genome, transmission cycle, clinical manifestation, associated challenges, vaccine and antiviral drug development. Virology. 2020; 543: 34–42. https://doi.org/10.1016/j.virol.2020.01.015
  12. Rückert C., Weger-Lucarelli J., Garcia-Luna S.M., Young M.C., Byas A.D., Murrieta R.A., et al. Impact of simultaneous exposure to arboviruses on infection and transmission by Aedes aegypti mosquitoes. Nat. Commun. 2017; 8: 15412. https://doi.org/10.1038/ncomms15412
  13. Laredo-Tiscareño S.V., Machain-Williams C., Rodríguez-Pérez M.A., Garza-Hernandez J.A., Doria-Cobos G.L., Cetina-Trejo R.C., et al. Arbovirus surveillance near the Mexico–us border: Isolation and sequence analysis of chikungunya virus from patients with dengue-like symptoms in Reynosa, Tamaulipas. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2018; 99(1): 191–94. https://doi.org/10.4269/ajtmh.18-0117
  14. Cherabuddi K., Iovine N.M., Shah K., White S.K., Paisie T., Salemi M., et al. Zika and Chikungunya virus co-infection in a traveller returning from Colombia, 2016: virus isolation and genetic analysis. JMM Case Rep. 2016; 3(6): e005072. https://doi.org/10.1099/jmmcr.0.005072
  15. Iovine N.M., Lednicky J., Cherabuddi K., Crooke H., White S.K., Loeb J.C., et al. Coinfection with Zika and Dengue-2 viruses in a traveler returning from Haiti, 2016: clinical presentation and genetic analysis. Clin. Infect. Dis. 2017; 64(1): 72–5. https://doi.org/10.1093/cid/ciw667
  16. Laredo-Tiscareño S.V., Garza-Hernandez J.A., Salazar M.I., De Luna-Santillana E.J., Tangudu C.S., Cetina-Trejo R.C., et al. Surveillance for flaviviruses near the Mexico-U.S. border: co-circulation of Dengue virus serotypes 1, 2, and 3 and West Nile virus in Tamaulipas, Northern Mexico, 2014–2016. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2018; 99(5): 1308–17. https://doi.org/10.4269/ajtmh.18-0426
  17. Slavov S.N., Gonzaga F.A.C., Pimentel B.M.S., Ramos D.D.A.R., de Araújo W.N., Covas D.T., et al. Zika virus RNA surveillance in blood donors in the Federal District of Brazil during the 2016 outbreak. Hematol. Transfus. Cell Ther. 2020; 42(4): 394–96. https://doi.org/10.1016/j.htct.2019.08.006
  18. Vasilakis N., Shell E.J., Fokam E.B., Mason P.W., Hanley K.A., Estes D.M., et al. Potential of ancestral sylvatic dengue-2 viruses to re-emerge. Virology. 2007; 358(2): 402–12. https://doi.org/10.1016/j.virol.2006.08.049
  19. Aaskov J., Buzacott K., Thu H.M., Lowry K., Holmes E.C. Long-term transmission of defective RNA viruses in humans and Aedes mosquitoes. Science. 2006; 311(5758): 236–38. https://doi.org/10.1126/science.1115030
  20. Paz-Bailey G., Adams L.E., Deen J., Anderson K.B., Katzelnick L.C. Dengue. Lancet. 2024; 403(10427): 667–82. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02576-X
  21. Rodriguez-Morales A.J., Villamil-Gómez W.E., Franco-Paredes C. The arboviral burden of disease caused by co-circulation and co-infection of dengue, chikungunya and Zika in the Americas. Travel Med. Infect. Dis. 2016; 14(3): 177–9. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2016.05.004
  22. Svyatchenko V.A., Nikonov S.D., Mayorov A.P., Gelfond M.L., Loktev V.B. Antiviral photodynamic therapy: inactivation and inhibition of SARS-CoV-2 in vitro using methylene blue and Radachlorin. Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2021; 33: 102112. https://doi.org/10.1016/j.pdpdt.2020.102112
  23. Toth K., Spencer J.F., Dhar D., Sagartz J.E., Buller R.M., Painter G.R., et al. Hexadecyloxypropyl-cidofovir, CMX001, prevents adenovirus induced mortality in a permissive, immunosuppressed animal model. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105(20): 7293–97. https://doi.org/10.1073/pnas.0800200105
  24. Svyatchenko V.A., Ternovoi V.A., Lutkovskiy R.Y., Protopopova E.V., Gudymo A.S., Danilchenko N.V., et al. Human adenovirus and influenza A virus exacerbate SARS-CoV-2 infection in animal models. Microorganisms. 2023; 11(1): 180. https://doi.org/10.3390/microorganisms11010180
  25. Sanders R., Mason D.J., Foy C.A., Huggett J.F. Evaluation of digital PCR for absolute RNA quantification. PLoS One. 2013; 8(9): e75296. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0075296
  26. Petrović T., Blazquez A.B., Lupulović D., Lazić G., Escribano-Romero E., Fabijan D., et al. Monitoring West Nile virus (WNV) infection in wild birds in Serbia during 2012: first isolation and characterisation of WNV strains from Serbia. Euro. Surveill. 2013; 18(44): 20622. https://doi.org/10.2807/1560-7917.es2013.18.44.20622
  27. DaPalma T., Doonan B.P., Trager N.M., Kasman L.M. A systematic approach to virus-virus interactions. Virus Res. 2010; 149(1): 1–9. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2010.01.002
  28. Zhu Y., He Z., Qi Z. Virus-host Interactions in early Japanese encephalitis virus infection. Virus Res. 2023; 331: 199120. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2023.199120
  29. Du Y., Wang C., Zhang Y. Viral coinfections. Viruses. 2022; 14(12): 2645. https://doi.org/10.3390/v14122645
  30. Gallichotte E.N., Fitzmeyer E.A., Williams L., Spangler M.C., Bosco-Lauth A.M., Ebel G.D. WNV and SLEV coinfection in avian and mosquito hosts: impact on viremia, antibody responses, and vector competence. J. Virol. 2025; 98(10): e0104124. https://doi.org/10.1128/jvi.01041-24
  31. Dejnirattisai W., Supasa P., Wongwiwat W., Rouvinski A., Barba-Spaeth G., Duangchinda T., et al. Dengue virus sero-cross-reactivity drives antibody-dependent enhancement of infection with zika virus. Nat. Immunol. 2016; 17(9): 1102–08. https://doi.org/10.1038/ni.3515
  32. Stettler K., Beltramello M., Espinosa D.A., Graham V., Cassotta A., Bianchi S., et al. Specificity, cross-reactivity, and function of antibodies elicited by Zika virus infection. Science. 2016; 353(6301): 823–26. https://doi.org/10.1126/science.aaf8505
  33. Lobigs M., Diamond M.S. Feasibility of cross-protective vaccination against flaviviruses of the Japanese encephalitis serocomplex. Expert Rev. Vaccines. 2012; 11(2): 177–87. https://doi.org/10.1586/erv.11.180
  34. Sapparapu G., Fernandez E., Kose N., Bin C., Fox J.M., Bombardi R.G., et al. Neutralizing human antibodies prevent Zika virus replication and fetal disease in mice. Nature. 2016; 540(7633): 443–7. https://doi.org/10.1038/nature20564
  35. Garg H., Yeh R., Watts D.M., Mehmetoglu-Gurbuz T., Resendes R., Parsons B., et al. Enhancement of Zika virus infection by antibodies from West Nile virus seropositive individuals with no history of clinical infection. BMC Immunol. 2021; 22(1): 5. https://doi.org/10.1186/s12865-020-00389-2

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Приложение к статье
Скачать (228KB)
Метаданные
3. Рис. 1. Выживаемость мышей BALB/c, инфицированных вирусами Западного Нила (ВЗН) и Зика, при разных схемах введения вирусных препаратов.  – результаты, полученные при внутрибрюшинном инфицировании вирусом Зика дозой 104 ТЦД50; ● – при внутрибрюшинном инфицировании ВЗН дозой 103 ТЦД50 (10 ЛД50); □ – при одновременном внутрибрюшинном инфицировании вирусом Зика (104 ТЦД50) и ВЗН (10 ЛД50); ■ – при внутрибрюшинном инфицировании вирусом Зика (104 ТЦД50) и через 4 сут внутрибрюшинном инфицировании ВЗН (10 ЛД50) (n = 10; p < 0,05).

Скачать (256KB)
Метаданные
4. Рис. 2. Выживаемость предварительно инфицированных вирусом Зика мышей BALB/c при последующем инфицировании летальными дозами вируса Западного Нила (ВЗН).  – результаты, полученные при внутрибрюшинном инфицировании вирусом Зика (104 ТЦД50) и через 20 сут при внутрибрюшинном инфицировании ВЗН (10 ЛД50); ● – при внутрибрюшинном инфицировании ВЗН (100 ЛД50); □ – при внутрибрюшинном инфицировании ВЗН (10 ЛД50); ■ – при внутрибрюшинном инфицировании вирусом Зика (104 ТЦД50) и через 20 сут при внутрибрюшинном инфицировании ВЗН (100 ЛД50) (n = 10; p < 0,05).

Скачать (274KB)
Метаданные

© Святченко В.А., Протопопова Е.В., Легостаев С.С., Микрюкова Т.П., Агафонов А.П., Локтев В.Б., 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».