Индуктор белков теплового шока подавляет остеогенную дифференцировку мезенхимных стволовых клеток человека

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Ключевыми процессами, определяющими дифференцировку клеток, являются синтез новых белков и перестройка внеклеточного матрикса. Продукция матриксных и цитозольных белков, в свою очередь, требует постоянного вовлечения системы белков теплового шока — шаперонов, обеспечивающих правильное сворачивание новосинтезированных молекул белка, а также поддержание молекул белка в функциональном состоянии. Целью данной работы являлась оценка влияния индуктора белков теплового шока — геранилгеранилацетона (ГГА) — на процессы дифференцировки мезенхимных стволовых клеток человека. В результате исследования было установлено, что предобработка клеток ГГА в течение суток приводила к изменению характера кальциевых ответов на проостеогенный стимул — паратиреоидный гормон. Происходило увеличение количества клеток, отвечающих антиостеогенными кальциевыми осцилляциями, связанными со снижением остеогенного потенциала МСК. Индукция остеогенной дифференцировки продемонстрировала уменьшение отложения солей кальция и экспрессии генов RUNX2 и OSX. При этом добавление ГГА не оказывало значительного эффекта на адипогенную дифференцировку. В поиске возможного антиостеогенного механизма действия ГГА нами были проанализированы протеомы МСК, обработанный ГГА или ДМСО в качестве контроля. В результате было обнаружено, что инкубация с ГГА приводила к снижению содержания ряда белков. Среди них важную роль в процессе остеогенеза играют белки кальмодулинов (CALM1, CALM2 и CALM3) — коактиваторов аденилатциклаз, а также белков, действующих через регуляцию актинового цитоскелета. Таким образом, в нашем исследовании мы показали, что эффект ГГА ведет к заметному снижению способности МСК к остеогенной, но не адипогенной дифференцировки. Более подробное изучение механизма действия ГГА на эмбриональные и постнатальные стволовые клетки позволит выявить в дальнейшем ключевые особенности закладки новых остеобластов в эмбриогенезе и в процессе постнатального обновления ткани.

Об авторах

В. А Усачёв

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Email: usachjov-vova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1564-0644
Москва, Российская Федерация

М. В Щебетина

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Email: mashaaasachcorg@gmail.com
ORCID iD: 0009-0006-1674-6247
Москва, Российская Федерация

К. Ю Смажило

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Email: k.smazhilo@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0005-2349-4626
Москва, Российская Федерация

М. А Кулебякина

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Email: m.a.kulebyakina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5956-1265
Москва, Российская Федерация

О. И Клычников

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Email: oklych@yahoo.co.uk
ORCID iD: 0000-0002-0383-9237
Москва, Российская Федерация

Е. Бахчинян

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Email: is5492@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-9418-0396
Москва, Российская Федерация

Н. С Волошин

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Email: nik.voloshin.98@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-4209-3470
Москва, Российская Федерация

М. А Замотина

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Email: zamotina.maria00@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9994-6784
Москва, Российская Федерация

П. А Тюрин-Кузьмин

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Email: tyurinkuzminpa@my.msu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1901-1637
Москва, Российская Федерация

М. В Воронцова

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Email: maria.v.vorontsova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9124-294X
Москва, Российская Федерация

К. Ю Кулебякин

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Email: konstantin-kuleb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6954-5787
Москва, Российская Федерация

Список литературы

  1. Eggerschwiler B., Canepa D.D., Pape H.C., Casanova E.A., Zoller S., Gvozdenovic A., et al. Automated digital image quantification of histological staining for the analysis of the trilineage differentiation potential of mesenchymal stem cells. Stem Cell Res Ther. 2019; 10(1): 69.
  2. Chen E., Xue D., Zhang W., Lin F., Pan Z. Extracellular heat shock protein 70 promotes osteogenesis of human mesenchymal stem cells through activation of the ERK signaling pathway. FEBS Lett. 2015; 589(24 Pt B): 4088–96.
  3. Cieza A., Causey K., Kamenov K., Hanson S.W., Chatterji S., Vos T. Global estimates of the need for rehabilitation based on the Global Burden of Disease study 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020; 396(10267): 2006–17.
  4. Ge S.X., Jung D., Yao R. ShinyGO: a graphical gene-set enrichment tool for animals and plants. Bioinformatics. 2020; 36(8): 2628–9.
  5. Komori T., Yagi H., Nomura S., Yamaguchi A., Sasaki K., Deguchi K., et al. Targeted disruption of Cbfa1 results in a complete lack of bone formation owing to maturational arrest of osteoblasts. Cell. 1997; 89(5): 755–64.
  6. Kulebyakin K., Tyurin-Kuzmin P., Sozaeva L., Grigorieva O., Groppa S., Dyikanov D., et al. Dynamic balance between pth1r-dependent signal cascades determines its pro-or anti-osteogenic effects on MSC. Cells. 2022; 11(21): 3519.
  7. Kulebyakina M., Basalova N., Butuzova D., Efimenko A., Skvortsov D., Kulebyakin A., et al. Balance between pro-and antifibrotic proteins in mesenchymal stromal cell secretome fractions revealed by proteome and cell subpopulation analysis. Int J Mol Sci. 2023; 25(1): 290.
  8. Li C., Sunderic K., Nicoll S.B., Wang S. Downregulation of heat shock protein 70 impairs osteogenic and chondrogenic differentiation in human mesenchymal stem cells. Sci Rep. 2018; 8(1): 553.
  9. Manokawinchoke J., Pavasant P., Sawangmake C., Limjeerajarus N., Limjeerajarus C., Sastravaha P., et al. Intermittent compressive force promotes osteogenic differentiation in human periodontal ligament cells by regulating the transforming growth factor-β pathway. Cell Death Dis. 2019; 10(10): 761.
  10. van Marion D.M.S., Hu X., Zhang D., Hoogstra-Berends F., Seerden J.P.G., Loen L., et al. Screening of novel HSP-inducing compounds to conserve cardiomyocyte function in experimental atrial fibrillation. Drug Des Devel Ther. 2019; 13: 345–64.
  11. van Marion D.M.S., Dorsch L., Hoogstra-Berends F., Kraneveld A.D., Vos M.J., de Groot N.M.S., et al. Oral geranylgeranylacetone treatment increases heat shock protein expression in human atrial tissue. Heart Rhythm. 2020; 17(1): 115–22.
  12. Nakazawa S., Tsuboi Y., Tsukamoto Y., Takeda H., Kato H., Nakagawa T., et al. Serum and stomach tissue levels of geranylgeranylacetone in patients. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1983; 21(6): 267–70.
  13. Nimiritsky P., Novoseletskaya E., Eremichev R., Alexandrushkina N., Kulebyakina M., Basalova N., et al. Self-organization provides cell fate commitment in MSC sheet condensed areas via ROCK-dependent mechanism. Biomedicines. 2021; 9(9): 1192.
  14. Novoseletskaya E., Grigorieva O., Nimiritsky P., Basalova N., Efimenko A. Mesenchymal stromal cell-produced components of extracellular matrix potentiate multipotent stem cell response to differentiation stimuli. Front Cell Dev Biol. 2020; 8:555378.
  15. Olivares-Navarrete R., Lee E.M., Smith K., Hyzy S.L., Doroudi M., Williams J.K., et al. Substrate stiffness controls osteoblastic and chondrocytic differentiation of mesenchymal stem cells without exogenous stimuli. PLoS One. 2017; 12(1): e0170312.
  16. Solidum J.G.N., Jeong Y., Heralde F., Park W., Kim H., Lim K., et al. Differential regulation of skeletal stem/progenitor cells in distinct skeletal compartments. Front Physiol. 2023; 14: 1137063.
  17. Sugano E., Endo Y., Sugai A., Sasaoka M., Hirooka K., Shimizu H., et al. Geranylgeranyl acetone prevents glutamate-induced cell death in HT 22 cells by increasing mitochondrial membrane potential. Eur J Pharmacol. 2020; 883: 173193.
  18. Vorontsova M.V., Kulebyakin K.Y., Makazan N.V., Kulebyakina M.A., Grigorieva O.A., Rubtsova Y.P., et al. [Parathyroid hormone in the regulation of bone growth and resorption in health and disease]. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2021; 76(5): 506–17. Russian.
  19. Wu J., Kaufman R.J. From acute ER stress to physiological roles of the Unfolded Protein Response. Cell Death Differ. 2006; 13(3): 374–84.
  20. Ye J., Wang J., Zhao J., Chen Z., Pan H., Yuan W. RhoA/ROCK-TAZ Axis regulates bone formation within calvarial trans-sutural distraction osteogenesis. Cell Signal. 2024; 121: 111300.
  21. Yamaguchi D., Takeuchi K., Ueno A., Kamo Y., Kikuchi S., Takagi K., et al. Experimental Repositioning of Geranylgeranylacetone to Enhance Bone Remodeling. J Hard Tissue Biol. 2021; 30(1):–1–6.
  22. Zha J., Ying M., Alexander-Floyd J., Sokol A.M., Liton P.B., Sui S.H., et al. HSP 4/BiP expression in secretory cells is regulated by a developmental program and not by the unfolded protein response. PLoS Biol. 2019; 17(3): e3000196.
  23. Zhang W., Xue D., Yin H., Wang S., Li C., Chen E., et al. Overexpression of HSPA1A enhances the osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells via activation of the Wnt/β-catenin signaling pathway. Sci Rep. 2016; 6: 27622.
  24. Zhou Y., Cao S., Li H., Wang Y., Xu P., Yan P., et al. Heat Shock Protein 72 Antagonizes STAT3 Signaling to Inhibit Fibroblast Accumulation in Renal Fibrogenesis. Am J Pathol. 2016; 186(4): 816–28.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).