НОВЫЕ КОНЪЮГАТЫ 3'-АЗИДО-3' ДЕЗОКСИТИМИДИНА И 2',3'-ДИДЕЗОКСИ- 3'-ТИАЦИТИДИНА НА ОСНОВЕ 1,3-(ДИПАЛЬМИТОИЛАМИНО)ПРОПАН-2-ОЛА: СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИ-ВИЧ-АКТИВНОСТИ НА МОДЕЛЬНЫХ КЛЕТОЧНЫХ СИСТЕМАХ

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Разработка пролекарств противовирусных нуклеозидов с изостерными производными природных липидов позволяет повысить биодоступность данных препаратов, модулировать эффективность их действия. В данной работе с использованием H-фосфонатного метода осуществлен синтез новых липофильных пролекарств 3’-азидо-3’-дезокситимидина (AZT), 2’,3’-дидезокси-3’-тиацитидина (ЗТС) на основе 1,3-(дипальмитоиламино)пропан-2-ола с функциональными фосфорными связями. Проведены исследования анти-ВИЧ-активности синтезированных соединений в отношении различных штаммов ВИЧ (HIV-1 MVP-899, HIV-1 RF) и цитотоксичности в отношении клеток MT-4. H-фосфонатдиэфирные и фосфодиэфирные конъюгаты проявили более низкую анти-ВИЧактивность, чем исходные нуклеозиды (EC50 = 0.59–3.04 мкМ), их преимущества включают низкую цитотоксичность (CC50 >100 мкм). Противовирусная активность амидофосфатных производных с эфирами L-α-аланина снижалась в ряду (tBu) > Me > (iPr) > Et, значения EC50 при этом составили 0.46, 4.60, 8.97 и 12.55 мкМ соответственно, эти соединения проявляли цитотоксичность, сходную с AZT (CC50 >50 мкм). Дополнительным преимуществом таких конъюгатов может служить возможность направленного транспорта в резервуары ВИЧ за счет энтероцит-опосредованного лимфатического транспорта, а также потенциального внутриклеточного высвобождения нуклеозидмонофосфата, что позволяет обойти первичное фосфорилирование нуклеозидов при их метаболизме до активной трифосфатной формы. Следовательно, разработка таких пролекарств может послужить основой для поиска лекарств с высокой эффективностью.

Об авторах

Е. С Дарнотук

МИРЭА – Российский технологический университет (ИТХТ им. М.В. Ломоносова)

Email: Mslizirichi@yandex.ru
Россия, Москва

А. Э Синявин

Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи (ФГБУ “НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи” Минздрава России)

Россия, Москва

М. Н Чудина

МИРЭА – Российский технологический университет (ИТХТ им. М.В. Ломоносова)

Россия, Москва

Н. С Шастина

МИРЭА – Российский технологический университет (ИТХТ им. М.В. Ломоносова)

Россия, Москва

Список литературы

  1. UNAIDS. Global HIV and AIDS statistics – 2024 fact sheet. UNAIDS. 2024. https://www.unaios.org/en/resources/fact-sheet
  2. Lakshmi N.R., Appakkudal Anand R. // J. Controlled Release. 2014. V. 192. P. 271–283. https://doi.org/10.1016/j.jcomel.2014.08.003
  3. Zakharova M.A., Chudinov M.V. // Fine Chem. Technol. 2024. V. 19. P. 214–231. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2024-19-3-214-231
  4. Roy B., Lefebvre I., Puy J., Perigaurd C. // Tetrahedron Lett. 2011. V. 52. P. 1250–1252. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2010.12.105
  5. Ngilirabanga J.B., Aucamp M., Samsodiene H. // J. Drug Deliv. Sci. Tec. 2021. V. 64. P. 1–9. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2021.102639.8ni
  6. De Clercq E. // Nat. Rex. Drug. Discov. 2007. V. 6. P. 1001–1018. https://doi.org/10.1038/nrd2424
  7. Gu S., Zhu Y., Wang C., Wang H., Liu G., Cao S., Huang L. // Curr. Opin. Pharmacol. 2020. V. 54. P. 166–172. https://doi.org/10.1111/cbdd.14372
  8. Li G., Wang Y., De Clercq E. // Acta. Pharm. Sinica B. 2021. P. 1–25. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.11.009
  9. Lambert D.M. // Eur. J. Pharm. Sci. 2000. V. 11. P. S15–S27. https://doi.org/10.1016/s0928-0987(00)00161-5
  10. Kuo H., Lichterfeld M. // Curr. Opin. HIV AIDS. 2018. V. 13. P. 137–142. https://doi.org/10.1097/COH.0000000000000441
  11. Aggarwal S.K., Gogu S.R., Rangan S.R.S., Agrawal K.C. // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 1506–1510. https://doi.org/10.1021/jm00167a034
  12. Kucera L.S., Iyer N., Leake E., Raben A., Modest E.J., Daniel L.W., Piantadosi C. // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1990. V. 6. P. 491–501. https://doi.org/10.1089/aid.1990.6.491
  13. Hong C.I., Nechaev A., Kirisits A.J., Vig R., West C.R., Manouilov K.K., Chu C.K. // J. Med. Chem. 1996. V. 39. P. 1771–1777. https://doi.org/10.1021/jmp50620o
  14. Rosowsky A., Fu H., Pai N., Mellors J., Richman D.D., Hostetler K.Y. // J. Med. Chem. 1997. V. 40. P. 2482–2490. https://doi.org/10.1021/jmp70172f
  15. Chen X., Ding L., Tao Y., Panneconique C., De Clercq E., Zhuang C., Chen F. // Eur. J. Med. Chem. 2020. V. 202. P. 1–13. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112549
  16. Mergen F., Lambert D.M., Poupaert J.H., Bidaine A. // Chem. Phys. Lipid. 1991. V. 59. P. 267–272. https://doi.org/10.1016/0009-3084(91)90027-9
  17. Piantadosi C., Marasco C., Morris-Natschke L., Meyer K., Gunnus F., Surles J., Ishad K. // J. Med. Chem. 1991. V. 34. P. 1408–1414. https://doi.org/10.1021/jm00108a025
  18. Wong A., Toth I. // Curr. Med. Chem. 2001. V. 8. P. 1123–1136.
  19. Shastina N.S., Maltseva T.Yu., D’yakova L.N., Lobach O.A., Chataeva M.S., Nosik D.N., Shvetz V.I. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2013. V. 39. P. 184–193. https://doi.org/10.1134/S1068162013020118
  20. Xiao Q., Sun J., Ju Y., Zhao Y., Cui Y. // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. P. 5281–5283. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(02)01045-6
  21. Darnotuk E.S., Siniavin A.E., Shulga N.V., Karamov E.V., Shastina N.S. // Med. Chem. Res. 2021. V. 30. P. 664–671. https://doi.org/10.1007/s00044-020-02672-8
  22. Roy B., Navarro V., Peyrottes S. // Curr. Med. Chem. 2022. V. 30. P. 1256–1303. https://doi.org/10.2174/0929867329666220909122820
  23. Siniavin A., Grinkina S., Osipov A., Starkov V., Tsetlin V., Utkin Y. // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. P. 1610. https://doi.org/10.3390/jjms23031610

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».