New Conjugates of 3'-Azido-3'-deoxythymidine and 2',3'-Dideoxy-3'-thiacytidine Based on 1,3-(Dipalmitoylamino)-propan-2-ol: Synthesis and Investigation of Anti-Hiv Activity on Model Cellular Systems

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

The development of prodrugs of antiviral nucleosides with isosteric derivatives of natural lipids makes it possible to increase the bioavailability of these drugs and modulate their effectiveness. In this work, new lipophilic prodrugs of 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT), 2', 3'-dideoxy-3'-thiacytidine (3TC) based on 1,3-(dipalmitoylamino)propane-2-ol were synthesized by using the H-phosphonate method, as well as phosphoramidate derivatives modified by the phosphorus center with various esters of L-α-alanine. The anti-HIV activity of the synthesized compounds against various HIV strains (HIV-1 MVP-899, HIV-1 RF) and cytotoxicity against MT-4 cells have been studied. H-phosphonate ester and phosphodiester conjugates showed lower anti-HIV activity than the original nucleosides (EC50 = 0.59–3.04 μM), their advantages include low cytotoxicity (CC50 > 100 μM), while the phosphodiester conjugate 3TC was inactive on this cellular model of the virus. The antiviral activity of phosphoramidate derivatives with L-α-alanine esters decreased in the range (tBu) > Me > (iPr) > Et, EC50 values were 0.46, 4.60, 8.97, and 12.55 μM, respectively, and these compounds exhibited cytotoxicity similar to AZT (CC50 > 50 μM). An additional advantage of such conjugates may be the possibility of targeted transport into HIV reservoirs due to enterocyte-mediated lymphatic transport, as well as the potential intracellular release of nucleoside monophosphate, which makes it possible to bypass the limiting stage of phosphorylation of nucleosides to their active triphosphate form. Therefore, the development of such prodrugs can serve as a basis for the search for drugs with high efficacy.

About the authors

E. S Darnotuk

MIREA – Russian Technological University (ITHT named after M.V. Lomonosov)

Email: Mslizirichi@yandex.ru
Moscow, Russia

A. E Sinyavin

Department of Epidemiology, Federal State Budget Institution “National Research Centre for Epidemiology and Microbiology Named After Honorary Academician N. F. Gamaleya” of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

M. N Chudina

MIREA – Russian Technological University (ITHT named after M.V. Lomonosov)

Moscow, Russia

N. S Shastina

MIREA – Russian Technological University (ITHT named after M.V. Lomonosov)

Moscow, Russia

References

  1. UNAIDS. Global HIV and AIDS statistics – 2024 fact sheet. UNAIDS. 2024. https://www.unaios.org/en/resources/fact-sheet
  2. Lakshmi N.R., Appakkudal Anand R. // J. Controlled Release. 2014. V. 192. P. 271–283. https://doi.org/10.1016/j.jcomel.2014.08.003
  3. Zakharova M.A., Chudinov M.V. // Fine Chem. Technol. 2024. V. 19. P. 214–231. https://doi.org/10.32362/2410-6593-2024-19-3-214-231
  4. Roy B., Lefebvre I., Puy J., Perigaurd C. // Tetrahedron Lett. 2011. V. 52. P. 1250–1252. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2010.12.105
  5. Ngilirabanga J.B., Aucamp M., Samsodiene H. // J. Drug Deliv. Sci. Tec. 2021. V. 64. P. 1–9. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2021.102639.8ni
  6. De Clercq E. // Nat. Rex. Drug. Discov. 2007. V. 6. P. 1001–1018. https://doi.org/10.1038/nrd2424
  7. Gu S., Zhu Y., Wang C., Wang H., Liu G., Cao S., Huang L. // Curr. Opin. Pharmacol. 2020. V. 54. P. 166–172. https://doi.org/10.1111/cbdd.14372
  8. Li G., Wang Y., De Clercq E. // Acta. Pharm. Sinica B. 2021. P. 1–25. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.11.009
  9. Lambert D.M. // Eur. J. Pharm. Sci. 2000. V. 11. P. S15–S27. https://doi.org/10.1016/s0928-0987(00)00161-5
  10. Kuo H., Lichterfeld M. // Curr. Opin. HIV AIDS. 2018. V. 13. P. 137–142. https://doi.org/10.1097/COH.0000000000000441
  11. Aggarwal S.K., Gogu S.R., Rangan S.R.S., Agrawal K.C. // J. Med. Chem. 1990. V. 33. P. 1506–1510. https://doi.org/10.1021/jm00167a034
  12. Kucera L.S., Iyer N., Leake E., Raben A., Modest E.J., Daniel L.W., Piantadosi C. // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1990. V. 6. P. 491–501. https://doi.org/10.1089/aid.1990.6.491
  13. Hong C.I., Nechaev A., Kirisits A.J., Vig R., West C.R., Manouilov K.K., Chu C.K. // J. Med. Chem. 1996. V. 39. P. 1771–1777. https://doi.org/10.1021/jmp50620o
  14. Rosowsky A., Fu H., Pai N., Mellors J., Richman D.D., Hostetler K.Y. // J. Med. Chem. 1997. V. 40. P. 2482–2490. https://doi.org/10.1021/jmp70172f
  15. Chen X., Ding L., Tao Y., Panneconique C., De Clercq E., Zhuang C., Chen F. // Eur. J. Med. Chem. 2020. V. 202. P. 1–13. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112549
  16. Mergen F., Lambert D.M., Poupaert J.H., Bidaine A. // Chem. Phys. Lipid. 1991. V. 59. P. 267–272. https://doi.org/10.1016/0009-3084(91)90027-9
  17. Piantadosi C., Marasco C., Morris-Natschke L., Meyer K., Gunnus F., Surles J., Ishad K. // J. Med. Chem. 1991. V. 34. P. 1408–1414. https://doi.org/10.1021/jm00108a025
  18. Wong A., Toth I. // Curr. Med. Chem. 2001. V. 8. P. 1123–1136.
  19. Shastina N.S., Maltseva T.Yu., D’yakova L.N., Lobach O.A., Chataeva M.S., Nosik D.N., Shvetz V.I. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2013. V. 39. P. 184–193. https://doi.org/10.1134/S1068162013020118
  20. Xiao Q., Sun J., Ju Y., Zhao Y., Cui Y. // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. P. 5281–5283. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(02)01045-6
  21. Darnotuk E.S., Siniavin A.E., Shulga N.V., Karamov E.V., Shastina N.S. // Med. Chem. Res. 2021. V. 30. P. 664–671. https://doi.org/10.1007/s00044-020-02672-8
  22. Roy B., Navarro V., Peyrottes S. // Curr. Med. Chem. 2022. V. 30. P. 1256–1303. https://doi.org/10.2174/0929867329666220909122820
  23. Siniavin A., Grinkina S., Osipov A., Starkov V., Tsetlin V., Utkin Y. // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. P. 1610. https://doi.org/10.3390/jjms23031610

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».