Inhibition of dipeptidylpeptidase-IV by 2-S-cyanopyrrolidine inhibitors of prolyl endopeptidase

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Many regulatory neuropeptides contain a large amount of proline residues. The unique proline peptide bond conformation protects these peptides from enzymatic degradation; therefore enzymes cleaving the proline peptide bonds in neuropeptides are of particular interest. The abnormal activity of serine peptidases that cleave peptides at the carboxyl group of proline residues prolyl endopeptidase (PEP) and dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) were observed in patients with anxiety disorders. PEP is involved in the maturation and degradation of neuropeptides and peptide hormones, it also is associated with the regulation of blood pressure and various disorders of the central nervous system. DPP-IV is involved in many physiological processes, in particular in glucose homeostasis in type II diabetes and immunity. When studying the metabolism of the N-acyl derivative of the aminoacyl-2-cyanopyrrolidine PEP inhibitor a decreasing in the activity of DPP-IV at the initial time was detected. This was an unexpected effect observed for inhibitors of the general formula X-Y-2-S-cyanopyrrolidine, where X represents the N-protective group and Y represents the amino acid (any besides glycine and proline). Molecular dynamics simulations of inhibitor complexes with proteases revealed the possibility of PEP inhibitors binding in the DPP-IV active site with hydrogen bonds and hydrophobic interactions that allow linkage of the nitrile group with the catalytic serine residue in the DPP-IV active site. The present study opens the prospect of creating new pharmacologically active ligands of PEP and DPP-IV.

Full Text

Restricted Access

About the authors

G. I. Makarov

South Ural State University

Author for correspondence.
Email: makarovgi@susu.ru
Russian Federation, prosp. Lenina 76, Chelyabinsk, 454080

N. N. Zolotov

Research Zakusov Institute of Pharmacology

Email: makarovgi@susu.ru
Russian Federation, ul. Baltiyskaya 8, Moscow, 125315

V. F. Pozdnev

Institute of Biomedical Chemistry

Email: makarovgi@susu.ru
Russian Federation, ul. Pogodinskaya 10/8, Moscow, 119121

References

  1. Role of Proteases in the Pathophysiology of Neurodegenerative Diseases / Eds. Lajtha A., Banik N. New York: Kluwer Academic, 2002. https://doi.org/10.1007/b111075
  2. Holmes A., Heilig M., Rupniak N.M., Steckler T., Griebel G. // Trends Pharmacol. Sci. 2003. V. 24. P. 580–588. https://doi.org/10.1016/j.tips.2003.09.011
  3. Thornberry N., Weber A. // Curr. Top. Med. Chem. 2007. V. 7. P. 557–568. https://doi.org/10.2174/156802607780091028
  4. Krupina N.A., Khlebnikova N.N., Orlova I.N., Grafova V.N., Smirnova V.S., Rodina V.I., Kukushkin M.L., Kryzhanovsky G.N. // Bull. Exp. Biol. Med. 2010. V. 149. P. 479–484. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0975-3
  5. Maes M., Goossens F., Scharpé S., Meltzer H.Y., D’Hondt P., Cosyns P. // Biol. Psychiatry. 1994. V. 35. P. 545–552. https://doi.org/10.1016/0006-3223(94)90101-5
  6. Krupina N., Khlebnikova N., Zolotov N., Kushnareva E., Bogdanova N., Orlova I. // In: Encyclopedia of Pharmacology Research / Eds. Cheng D., Liu G. New York: Nova Science Publ., 2013. P. 137–156. https://novapublishers.com/shop/encyclopedia-of-pharmacology-research-2-volume-set/
  7. Khlebnikova N.N., Krupina N.A., Bogdanova N.G., Zolotov N.N., Kryzhanovskii G.N. // Bull. Exp. Biol. Med. 2009. V. 147. P. 26–30. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0458-6
  8. Krupina N.A., Kushnareva E.Y., Khlebnikova N.N., Zolotov N.N., Kryzhanovskii G.N. // Bull. Exp. Biol. Med. 2009. V. 147. P. 285–290. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0493-3
  9. Syunyakov T., Zolotov N., Neznamov G. // Eur. Neuropsychopharmacol. 2017. V. 27. P. S985. https://doi.org/10.1016/S0924-977X(17)31734-0
  10. Yakovleva A., Zolotov N., Sokolov O., Kost N., Kolyasnikova K., Mikheeva I.G. // Neuropeptides. 2015. V. 52. P. 113–117. https://doi.org/10.1016/j.npep.2015.05.001
  11. Krupina N.A., Bogdanova N.G., Khlebnikova N.N., Zolotov N.N., Kryzhanovskii G.N. // Bull. Exp. Biol. Med. 2013. V. 154. P. 606–609. https://doi.org/10.1007/s10517-013-2010-y
  12. Yoshimoto T., Kado K., Matsubara F., Koriyama N., Kaneto H., Tsuru D. // J. Pharmacobiodyn. 1987. V. 10. P. 730–735. https://doi.org/10.1248/bpb1978.10.730
  13. Pozdnev V.F. // Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. P. 7115–7118. https://doi.org/10.1016/0040-4039(95)01412-B
  14. Cobb A.J.A., Shaw D.M., Longbottom D.A., Gold J.B., Ley S.V. // Org. Biomol. Chem. 2005. V. 3. P. 84–96. https://doi.org/10.1039/b414742a
  15. Cummins P.M., Dowling O., O’Connor B.F. // In: Methods in Molecular Biology / Eds. Walls D., Loughran S.T. New York: Humana Press. 2011. P. 215–228. https://doi.org/10.1007/978-1-60761-913-0_12
  16. Haffner C.D., Diaz C.J., Miller A.B., Reid R.A., Madauss K.P., Hassell A., Hanlon M.H., Porter D.J., Becherer J.D., Carter L.H. // Bioorg. Med. Chem. Letters. 2008. V. 18. P. 4360–4363. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2008.06.067
  17. Pissarnitski D.A., Zhao Z., Cole D., Wu W.-L., Domalski M., Clader J.W., Scapin G., Voigt J., Soriano A., Kelly T., Powles M.A., Yao Z., Burnett D.A. // Bioorg. Med. Chem. 2016. V. 24. P. 5534–5545. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2016.09.007
  18. Ruiz-Carmona S., Alvarez-Garcia D., Foloppe N., Garmendia-Doval A.B., Juhos S., Schmidtke P., Barril X., Hubbard R.E., Morley S.D. // PLoS Comput. Biol. 2014. V. 10. P. e1003571. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003571
  19. Szeltner Z., Rea D., Renner V., Juliano L., Fulop V., Polgar L. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 48786– 48793. https://doi.org/10.1074/jbc.M309555200
  20. Venalainen J.I., Garcia-Horsman J.A., Forsberg M.M., Jalkanen A., Wallen E.A., Jarho E.M., Christiaans J.A., Gynther J., Mannisto P.T. // Biochem. Pharmacol. 2006. V. 71. P. 683–692. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2005.11.029
  21. Cunningham D.F., O’Connor B. // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 1343. P. 160–186. https://doi.org/10.1016/s0167-4838(97)00134-9
  22. van der Spoel D., Lindahl E., Hess B., Groenhof G., Mark A., Berendsen H. // J. Comput. Chem. 2005. V. 26. P. 1701–1718. https://doi.org/10.1002/jcc.20291
  23. van der Spoel D., Lindahl E., Hess B., Kutzner C. // J. Chem. Theory Comput. 2008. V. 4. P. 435–447. https://doi.org/10.1021/ct700301q
  24. Hornak V., Abel R., Okur A., Strockbine B., Roitberg A., Simmerling C. // Proteins. 2006. V. 65. P. 712–725. https://doi.org/10.1002/prot.21123
  25. Bayly C.I., Cieplak P., Cornell W., Kollman P.A. // J. Phys. Chem. 1993. V. 97. P. 10269–10280. https://doi.org/10.1021/j100142a004
  26. Bussi G., Donadio D., Parrinello M. // J. Chem. Phys. 2007. V. 126. P. 014107–014106. https://doi.org/10.1063/1.2408420
  27. Berendsen H., Postma J., van Gunsteren W., DiNola A., Haak J. // J. Chem. Phys. 1984. V. 81. P. 3684–3690. https://doi.org/10.1063/1.448118
  28. Darden T., York D., Pedersen L. // J. Chemical Physics. 1993. V. 98. P. 10089–10092. https://doi.org/10.1063/1.464397
  29. Horn H.W., Swope W.C., Pitera J.W., Madura J.D., Dick T.J., Hura G.L., Head-Gordon T. // J. Chem. Phys. 2004. V. 120. P. 9665–9678. https://doi.org/10.1063/1.1683075
  30. Joung I.S., Cheatham T.E. // J. Phys. Chem. B. 2008. V. 112. P. 9020–9041. https://doi.org/10.1021/jp8001614
  31. Hess B., Bekker H., Berendsen H.J.C., Fraaije J.G.E.M. // J. Comput. Chem. 1997. V. 18. P. 1463–1472. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-987X (199709)18:12<1463::AID-JCC4>3.0.CO;2-H
  32. Makarov G.I., Sumbatyan N.V., Bogdanov A.A. // Biochemistry (Moscow). 2017. V. 82. P. 925–932. https://doi.org/10.1134/S0006297917080077
  33. Daura X., Gademann K., Jaun B., Seebach D., van Gunsteren W.F., Mark A.E. // Ang. Chem. Int. Ed. 1999. V. 38. P. 236–240. https://doi.org/10.1002/(SICI)1521-3773(19990115) 38:1/2<236::AID-ANIE236>3.0.CO;2-M
  34. Kabsch W., Sander C. // Biopolymers. 1983. V. 22. P. 2577–2637. https://doi.org/10.1002/bip.360221211

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Supplementary
Download (634KB)
Indexing metadata
3. Fig. 1. Structures of peptidase inhibitors studied in this work.

Download (205KB)
Indexing metadata
4. Fig. 2. Hydrogen bonds formed by inhibitors with the active site of PEP. AA is the corresponding amino acid residue of the inhibitor, Protect is the protecting group. See also Table S1 in the supplementary material.

Download (120KB)
Indexing metadata
5. Fig. 3. Conformations of pyrrolidone prolyl endopeptidase inhibitors (shown in dark blue) in the active site of PEP obtained by molecular dynamics simulation. Hydrogen bonds are shown by black dotted lines. The near hydrophobic zone is shown in yellow, the hydrophobic cavity in blue, and the negative protrusion in red. (a) – HGlyPrn; (b) – CbzGlyPrn; (c) – CbzMetPrn; (d) – SucMetPrn.

Download (276KB)
Indexing metadata
6. Fig. 4. Conformations of pyrrolidone prolyl endopeptidase inhibitors (shown in dark blue) in the active site of DPP4 obtained by molecular dynamics simulation. Hydrogen bonds are shown by black dotted lines. The near hydrophobic zone is shown in yellow, the hydrophobic cavity in blue, and the negative protrusion in red. (a) – HGlyPrn; (b) – CbzGlyPrn; (c) – CbzMetPrn; (d) – SucMetPrn.

Download (256KB)
Indexing metadata
7. Fig. 5. General procedure for the synthesis of N-protected dipeptide carbonitriles. R1 is an amino acid side chain, R2 is tert-butyl or benzyl.

Download (113KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2024 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».