Coordinated expression and methylation of microRNAs: role in common biological processes and signaling pathways in breast cancer

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Breast cancer remains one of the leading causes of cancer mortality among women, and the study of epigenetic mechanisms is an important task of molecular oncology in breast cancer. In this study, we analyzed the expression levels of 8 microRNAs (miR-125b-5p, -127-5p, -129-5p, -132-3p, -148a-3p, -193a-5p, -24-2-5p, -34b-3p) and methylation of promoter regions of 7 microRNA genes in a representative sample of 40 and 70 paired samples of tumor and normal breast tissue, respectively, and showed hypermethylation of promoter regions of 7 genes and statistically significant decrease in expression levels of 8 microRNAs in tumor. For three genes (MIR125B-1, MIR129-2, MIR148A), inverse relationships between methylation and expression (rs <–0.5) were revealed, indicating their possible epigenetic regulation. Statistically significant positive correlations of expression levels were revealed for 7 pairwise combinations of miRNAs, suggesting their coordinated functioning. Indeed, for the pairs miR-127-5p/miR-125b-5p, miR-148a-3p/miR-125b-5p, miR-148a-3p/miR-132-3p, miR-34b-3p/miR-193a-5p, common mRNA targets and involvement in biological processes, including pathways associated with epigenetic regulation, proliferation and metastasis, were revealed. The miRNA–mRNA regulatory network constructed involving DNMTs and EZH2 highlights their potential role in breast cancer progression and demonstrates diagnostic and prognostic significance.

About the authors

E. A. Filippova

Institute of General Pathology and Pathophysiology

Email: p.lenyxa@yandex.ru
Moscow, 125315 Russia

I. V. Pronina

N.M. Emanuel Institute of Biochemical Physics, Russian Academy of Science

Moscow, 119334 Russia

V. I. Loginov

Institute of General Pathology and Pathophysiology

Moscow, 125315 Russia

T. P. Kazubskaya

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, 115478 Russia

E. A. Braga

Institute of General Pathology and Pathophysiology

Moscow, 125315 Russia

References

  1. Bray F., Laversanne M., Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Soerjomataram I., Jemal A. (2024) Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74(3), 229–263. https://doi.org/10.3322/caac.21834
  2. Polyak K. (2011) Heterogeneity in breast cancer. J. Clin. Invest. 121(10), 3786–3788. https://doi.org/10.1172/JCI60534
  3. He L., Hannon G.J. (2004) MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation. Nat. Rev. Genet. 5(7), 522–531. https://doi.org/10.1038/nrg1379
  4. Iorio M.V., Croce C.M. (2012) microRNA dysregulation in cancer: diagnostics, monitoring and therapeutics. A comprehensive review. EMBO Mol. Med. 4(3), 143–159. https://doi.org/10.1002/emmm.201100209
  5. Muñoz J.P., Pérez-Moreno P., Pérez Y., Calaf G.M. (2023) The role of MicroRNAs in breast cancer and the challenges of their clinical application. Diagnostics (Basel). 13(19), 3072. https://doi.org/10.3390/diagnostics13193072
  6. Lin S., Gregory R I. (2015) MicroRNA biogenesis pathways in cancer. Nat. Rev. Cancer. 15(6), 321–333. https://doi.org/10.1038/nrc3932
  7. Aure M.R., Fleischer T., Bjørklund S., Ankill J., Castro-Mondragon J.A., OSBREAC; Børresen-Dale A.L., Tost J., Sahlberg K.K., Mathelier A., Tekpli X., Kristensen V.N. (2021) Crosstalk between microRNA expression and DNA methylation drives the hormone-dependent phenotype of breast cancer. Genome Med. 13(1), 72. https://doi.org/10.1186/s13073-021-00880-4
  8. Saviana M., Le P., Micalo L., Del Valle-Morales D., Romano G., Acunzo M., Li H., Nana-Sinkam P. (2023) Crosstalk between miRNAs and DNA methylation in cancer. Genes (Basel). 14(5), 1075. https://doi.org/10.3390/genes14051075
  9. Ma L., Li C., Yin H., Huang J., Yu S., Zhao J., Tang Y., Yu M., Lin J., Ding L., Cui Q. (2023) The mechanism of DNA methylation and miRNA in breast cancer. Int. J. Mol. Sci. 24(11), 9360. https://doi.org/10.3390/ijms24119360
  10. Szczepanek J., Tretyn A. (2023) MicroRNA-mediated regulation of histone-modifying enzymes in cancer: mechanisms and therapeutic implications. Biomolecules. 13(11), 1590. https://doi.org/10.3390/biom13111590
  11. Cao K., Li B., Zhang Y.W., Song H., Chen Y.G., Gong Y.J., Li H.Y., Zuo S. (2021) miR-29b restrains cholangiocarcinoma progression by relieving DNMT3B-mediated repression of CDKN2B expression. Aging (Albany NY). 13(4), 6055–6065. https://doi.org/10.18632/aging.202549
  12. Shao T., Wang G., Chen H., Xie Y., Jin X., Bai J., Xu J., Li X., Huang J., Jin Y., Li Y. (2019) Survey of miRNA-miRNA cooperative regulation principles across cancer types. Brief. Bioinform. 20(5), 1621–1638. https://doi.org/10.1093/bib/bby038
  13. Briskin D., Wang P.Y., Bartel D.P. (2020) The biochemical basis for the cooperative action of microRNAs. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117(30), 17764–17774. https://doi.org/10.1073/pnas.1920404117
  14. Bazyari M.J., Aghaee-Bakhtiari S.H. (2024) MiRNA target enrichment analysis of co-expression network modules reveals important miRNAs and their roles in breast cancer progression. J. Integr. Bioinform. 21(4), 20220036. https://doi.org/10.1515/jib-2022–0036
  15. Varghese R.S., Barefoot M.E., Jain S., Chen Y., Zhang Y., Alley A., Kroemer A.H., Tadesse M.G., Kumar D., Sherif Z.A., Ressom H.W. (2021) Integrative analysis of DNA methylation and microRNA expression reveals mechanisms of racial heterogeneity in hepatocellular carcinoma. Front. Genet. 12, 708326. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.708326
  16. Liu B., Shyr Y., Cai J., Liu Q. (2018) Interplay between miRNAs and host genes and their role in cancer. Brief. Funct. Genomics. 18(4), 255–266. https://doi.org/10.1093/bfgp/elz002
  17. Cantini L., Bertoli G., Cava C., Dubois T., Zinovyev A., Caselle M., Castiglioni I., Barillot E., Martignetti L. (2019) Identification of microRNA clusters cooperatively acting on epithelial to mesenchymal transition in triple negative breast cancer. Nucleic. Acids. Res. 47(5), 2205–2215.https://doi.org/10.1093/nar/gkz016
  18. TNM Classification of Malignant Tumours. (2017) Eds.: J.D Brierley, M. K. Gospodarowicz, C. Wittekind. John Wiley & Sons
  19. World Medical Association. (2013) World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 310, 2191–2194. https://doi.org/10.1001/jama.2013.281020
  20. Loginov V.I., Pronina I.V., Filippova E.A., Burdennyy A.M., Lukina S.S., Kazubskaya T.P., et al. (2022) Aberrant methylation of 20 miRNA genes specifically involved in various steps of ovarian carcinoma spread: from primary tumors to peritoneal macroscopic metastases. Int. J. Mol. Sci. 23, 1300. https://doi.org/10.3390/ijms23031300
  21. Liang L., Xu W.Y., Shen A., Cen H.Y., Chen Z.J., Tan L., Zhang L.M., Zhang Y., Fu J.J., Qin A.P., Lei X.P., Li S.P., Qin Y.Y., Huang J.H., Yu X.Y. (2022) Promoter methylation-regulated miR-148a-3p inhibits lung adenocarcinoma (LUAD) progression by targeting MAP3K9. Acta Pharmacol. Sin. 43(11), 2946–2955. https://doi.org/10.1038/s41401-022-00893-8
  22. Wang Y., Hu Y., Guo J., Wang L. (2019) miR-148a-3p suppresses the proliferation and invasion of esophageal cancer by targeting DNMT1. Genet. Test Mol. Biomarkers. 23(2), 98–104. https://doi.org/10.1089/gtmb.2018.0285
  23. Chen Q., Wang Y., Dang H., Wu X. (2021) MicroRNA-148a-3p inhibits the proliferation of cervical cancer cells by regulating the expression levels of DNMT1 and UTF1. Oncol. Lett. 22(2), 617. https://doi.org/10.3892/ol.2021.12878
  24. Xu C., Zhou G., Sun Z., Zhang Z., Zhao H., Jiang X. (2022) miR-148a-3p inhibits the proliferation and migration of bladder cancer via regulating the expression of ROCK-1. PeerJ. 10, e12724. https://doi.org/10.7717/peerj.12724
  25. Song M., Liu J., Zheng X., Zhou X., Feng Z., Hu W. (2021) MiR-148a-3p targets CEMIP to suppress the genesis of gastric cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 575, 42–49. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.08.039
  26. Chen H., Xu Z. (2015) Hypermethylation-associated silencing of miR-125a and miR-125b: a potential marker in colorectal cancer. Dis. Markers. 2015, 345080. https://doi.org/10.1155/2015/345080
  27. Wu S., Huang S., Ding J., Zhao Y., Liang L., Liu T., Zhan R., He X. (2010) Multiple microRNAs modulate p21Cip1/Waf1 expression by directly targeting its 3’ untranslated region. Oncogene. 29(15), 2302–2308. https://doi.org/10.1038/onc.2010.34
  28. Bandi N., Vassella E. (2011) miR-34a and miR-15a/16 are co-regulated in non-small cell lung cancer and control cell cycle progression in a synergistic and Rb-dependent manner. Mol. Cancer .10(1), 55. https://doi.org/10.1186/1476-4598-10-55
  29. Kandi R., Gutti U., Saladi R.G., Gutti R.K. (2015) MiR-125b and miR-99a encoded on chromosome 21 co-regulate vincristine resistance in childhood acute megakaryoblastic leukemia. Hematol. Oncol. Stem. Cell Ther. 8(2), 95–97. https://doi.org/10.1016/j.hemonc.2014.11.008
  30. Zhao Y., Cui X., Zhu W., Chen X., Shen C., Liu Z., Yang G., Liu Y., Zhao S. (2017) Synergistic regulatory effects of microRNAs on brain glioma cells. Mol. Med. Rep. 16(2), 1409–1416. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.6709
  31. Borzi C., Calzolari L., Centonze G., Milione M., Sozzi G., Fortunato O. (2017) mir-660-p53-mir-486 network: a new key regulatory pathway in lung tumorigenesis. Int. J. Mol. Sci. 18(1), 222. https://doi.org/10.3390/ijms18010222
  32. Lai X., Gupta S.K., Schmitz U., Marquardt S., Knoll S., Spitschak A., Wolkenhauer O., Pützer B.M., Vera J. (2018) MiR-205-5p and miR-342-3p cooperate in the repression of the E2F1 transcription factor in the context of anticancer chemotherapy resistance. Theranostics. 8(4), 1106–1120. https://doi.org/10.7150/thno.19904
  33. Yang Y., Xing Y., Liang C., Hu L., Xu F., Chen Y. (2015) Crucial microRNAs and genes of human primary breast cancer explored by microRNA-mRNA integrated analysis. Tumor. Biol. 36(7), 5571–5579. doi: 10.1007/s13277-015-3227-3
  34. Yang D., Zhan M., Chen T., Chen W., Zhang Y., Xu S., Yan J., Huang Q., Wang J. (2017) miR-125b-5p enhances chemotherapy sensitivity to cisplatin by down-regulating Bcl2 in gallbladder cancer. Sci. Rep. 7, 43109. https://doi.org/10.1038/srep43109
  35. Zhang C., Wan X., Tang S., Li K., Wang Y., Liu Y., Sha Q., Zha X., Liu Y. (2020) miR-125b-5p/STAT3 pathway regulated by mTORC1 Plays a Critical Role in Promoting cell proliferation and tumor growth. J. Cancer. 11(4), 919–931. https://doi.org/10.7150/jca.33696

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».