Координированная экспрессия и метилирование микроРНК: роль в общих биологических процессах и сигнальных путях при раке молочной железы

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Рак молочной железы (РМЖ) продолжает оставаться одной из основных причин онкологической смертности среди женщин, и изучение эпигенетических механизмов при этом заболевании представляет собой важную проблему. В настоящем исследовании проанализированы уровни экспрессии 8 миРНК (miR-125b-5p, -127-5p, -129-5p, -132-3p, -148a-3p, -193a-5p, -24-2-5p, -34b-3p) и метилирование промоторных регионов генов 7 миРНК на представительной выборке из 40 и 70 парных образцов опухолевой и нормальной ткани РМЖ соответственно. Показано гиперметилирование промоторных регионов 7 генов и статистически значимое снижение уровней экспрессии 8 миРНК в опухоли. Для трех генов (MIR125B-1, MIR129-2, MIR148A) выявлены обратные зависимости между метилированием и экспрессией (rs < –0.5), что указывает на их возможную эпигенетическую регуляцию. Для 7 попарных сочетаний миРНК выявлены статистически значимые положительные корреляции уровней экспрессии, что позволяет предполагать их согласованное функционирование. Действительно, для пар miR-127-5p/miR-125b-5p, miR-148a-3p/miR-125b-5p, miR-148a-3p/miR-132-3p, miR-34b-3p/miR-193a-5p выявлены общие мРНК-мишени и вовлеченность в биологические процессы, включая пути, связанные с эпигенетической регуляцией, пролиферацией и метастазированием. Регуляторная сеть миРНК–мРНК, построенная с участием DNMTs и EZH2, подчеркивает их потенциальную роль в прогрессии РМЖ и демонстрирует диагностическую и прогностическую значимость.

Об авторах

Е. А. Филиппова

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: p.lenyxa@yandex.ru
Москва, 125315 Россия

И. В. Пронина

Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля Российской академии наук

Москва, 119334 Россия

В. И. Логинов

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Москва, 125315 Россия

Т. П. Казубская

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения России

Москва, 115478 Россия

Э. А. Брага

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Москва, 125315 Россия

Список литературы

  1. Bray F., Laversanne M., Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Soerjomataram I., Jemal A. (2024) Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74(3), 229–263. https://doi.org/10.3322/caac.21834
  2. Polyak K. (2011) Heterogeneity in breast cancer. J. Clin. Invest. 121(10), 3786–3788. https://doi.org/10.1172/JCI60534
  3. He L., Hannon G.J. (2004) MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation. Nat. Rev. Genet. 5(7), 522–531. https://doi.org/10.1038/nrg1379
  4. Iorio M.V., Croce C.M. (2012) microRNA dysregulation in cancer: diagnostics, monitoring and therapeutics. A comprehensive review. EMBO Mol. Med. 4(3), 143–159. https://doi.org/10.1002/emmm.201100209
  5. Muñoz J.P., Pérez-Moreno P., Pérez Y., Calaf G.M. (2023) The role of MicroRNAs in breast cancer and the challenges of their clinical application. Diagnostics (Basel). 13(19), 3072. https://doi.org/10.3390/diagnostics13193072
  6. Lin S., Gregory R I. (2015) MicroRNA biogenesis pathways in cancer. Nat. Rev. Cancer. 15(6), 321–333. https://doi.org/10.1038/nrc3932
  7. Aure M.R., Fleischer T., Bjørklund S., Ankill J., Castro-Mondragon J.A., OSBREAC; Børresen-Dale A.L., Tost J., Sahlberg K.K., Mathelier A., Tekpli X., Kristensen V.N. (2021) Crosstalk between microRNA expression and DNA methylation drives the hormone-dependent phenotype of breast cancer. Genome Med. 13(1), 72. https://doi.org/10.1186/s13073-021-00880-4
  8. Saviana M., Le P., Micalo L., Del Valle-Morales D., Romano G., Acunzo M., Li H., Nana-Sinkam P. (2023) Crosstalk between miRNAs and DNA methylation in cancer. Genes (Basel). 14(5), 1075. https://doi.org/10.3390/genes14051075
  9. Ma L., Li C., Yin H., Huang J., Yu S., Zhao J., Tang Y., Yu M., Lin J., Ding L., Cui Q. (2023) The mechanism of DNA methylation and miRNA in breast cancer. Int. J. Mol. Sci. 24(11), 9360. https://doi.org/10.3390/ijms24119360
  10. Szczepanek J., Tretyn A. (2023) MicroRNA-mediated regulation of histone-modifying enzymes in cancer: mechanisms and therapeutic implications. Biomolecules. 13(11), 1590. https://doi.org/10.3390/biom13111590
  11. Cao K., Li B., Zhang Y.W., Song H., Chen Y.G., Gong Y.J., Li H.Y., Zuo S. (2021) miR-29b restrains cholangiocarcinoma progression by relieving DNMT3B-mediated repression of CDKN2B expression. Aging (Albany NY). 13(4), 6055–6065. https://doi.org/10.18632/aging.202549
  12. Shao T., Wang G., Chen H., Xie Y., Jin X., Bai J., Xu J., Li X., Huang J., Jin Y., Li Y. (2019) Survey of miRNA-miRNA cooperative regulation principles across cancer types. Brief. Bioinform. 20(5), 1621–1638. https://doi.org/10.1093/bib/bby038
  13. Briskin D., Wang P.Y., Bartel D.P. (2020) The biochemical basis for the cooperative action of microRNAs. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117(30), 17764–17774. https://doi.org/10.1073/pnas.1920404117
  14. Bazyari M.J., Aghaee-Bakhtiari S.H. (2024) MiRNA target enrichment analysis of co-expression network modules reveals important miRNAs and their roles in breast cancer progression. J. Integr. Bioinform. 21(4), 20220036. https://doi.org/10.1515/jib-2022–0036
  15. Varghese R.S., Barefoot M.E., Jain S., Chen Y., Zhang Y., Alley A., Kroemer A.H., Tadesse M.G., Kumar D., Sherif Z.A., Ressom H.W. (2021) Integrative analysis of DNA methylation and microRNA expression reveals mechanisms of racial heterogeneity in hepatocellular carcinoma. Front. Genet. 12, 708326. https://doi.org/10.3389/fgene.2021.708326
  16. Liu B., Shyr Y., Cai J., Liu Q. (2018) Interplay between miRNAs and host genes and their role in cancer. Brief. Funct. Genomics. 18(4), 255–266. https://doi.org/10.1093/bfgp/elz002
  17. Cantini L., Bertoli G., Cava C., Dubois T., Zinovyev A., Caselle M., Castiglioni I., Barillot E., Martignetti L. (2019) Identification of microRNA clusters cooperatively acting on epithelial to mesenchymal transition in triple negative breast cancer. Nucleic. Acids. Res. 47(5), 2205–2215.https://doi.org/10.1093/nar/gkz016
  18. TNM Classification of Malignant Tumours. (2017) Eds.: J.D Brierley, M. K. Gospodarowicz, C. Wittekind. John Wiley & Sons
  19. World Medical Association. (2013) World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 310, 2191–2194. https://doi.org/10.1001/jama.2013.281020
  20. Loginov V.I., Pronina I.V., Filippova E.A., Burdennyy A.M., Lukina S.S., Kazubskaya T.P., et al. (2022) Aberrant methylation of 20 miRNA genes specifically involved in various steps of ovarian carcinoma spread: from primary tumors to peritoneal macroscopic metastases. Int. J. Mol. Sci. 23, 1300. https://doi.org/10.3390/ijms23031300
  21. Liang L., Xu W.Y., Shen A., Cen H.Y., Chen Z.J., Tan L., Zhang L.M., Zhang Y., Fu J.J., Qin A.P., Lei X.P., Li S.P., Qin Y.Y., Huang J.H., Yu X.Y. (2022) Promoter methylation-regulated miR-148a-3p inhibits lung adenocarcinoma (LUAD) progression by targeting MAP3K9. Acta Pharmacol. Sin. 43(11), 2946–2955. https://doi.org/10.1038/s41401-022-00893-8
  22. Wang Y., Hu Y., Guo J., Wang L. (2019) miR-148a-3p suppresses the proliferation and invasion of esophageal cancer by targeting DNMT1. Genet. Test Mol. Biomarkers. 23(2), 98–104. https://doi.org/10.1089/gtmb.2018.0285
  23. Chen Q., Wang Y., Dang H., Wu X. (2021) MicroRNA-148a-3p inhibits the proliferation of cervical cancer cells by regulating the expression levels of DNMT1 and UTF1. Oncol. Lett. 22(2), 617. https://doi.org/10.3892/ol.2021.12878
  24. Xu C., Zhou G., Sun Z., Zhang Z., Zhao H., Jiang X. (2022) miR-148a-3p inhibits the proliferation and migration of bladder cancer via regulating the expression of ROCK-1. PeerJ. 10, e12724. https://doi.org/10.7717/peerj.12724
  25. Song M., Liu J., Zheng X., Zhou X., Feng Z., Hu W. (2021) MiR-148a-3p targets CEMIP to suppress the genesis of gastric cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 575, 42–49. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.08.039
  26. Chen H., Xu Z. (2015) Hypermethylation-associated silencing of miR-125a and miR-125b: a potential marker in colorectal cancer. Dis. Markers. 2015, 345080. https://doi.org/10.1155/2015/345080
  27. Wu S., Huang S., Ding J., Zhao Y., Liang L., Liu T., Zhan R., He X. (2010) Multiple microRNAs modulate p21Cip1/Waf1 expression by directly targeting its 3’ untranslated region. Oncogene. 29(15), 2302–2308. https://doi.org/10.1038/onc.2010.34
  28. Bandi N., Vassella E. (2011) miR-34a and miR-15a/16 are co-regulated in non-small cell lung cancer and control cell cycle progression in a synergistic and Rb-dependent manner. Mol. Cancer .10(1), 55. https://doi.org/10.1186/1476-4598-10-55
  29. Kandi R., Gutti U., Saladi R.G., Gutti R.K. (2015) MiR-125b and miR-99a encoded on chromosome 21 co-regulate vincristine resistance in childhood acute megakaryoblastic leukemia. Hematol. Oncol. Stem. Cell Ther. 8(2), 95–97. https://doi.org/10.1016/j.hemonc.2014.11.008
  30. Zhao Y., Cui X., Zhu W., Chen X., Shen C., Liu Z., Yang G., Liu Y., Zhao S. (2017) Synergistic regulatory effects of microRNAs on brain glioma cells. Mol. Med. Rep. 16(2), 1409–1416. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.6709
  31. Borzi C., Calzolari L., Centonze G., Milione M., Sozzi G., Fortunato O. (2017) mir-660-p53-mir-486 network: a new key regulatory pathway in lung tumorigenesis. Int. J. Mol. Sci. 18(1), 222. https://doi.org/10.3390/ijms18010222
  32. Lai X., Gupta S.K., Schmitz U., Marquardt S., Knoll S., Spitschak A., Wolkenhauer O., Pützer B.M., Vera J. (2018) MiR-205-5p and miR-342-3p cooperate in the repression of the E2F1 transcription factor in the context of anticancer chemotherapy resistance. Theranostics. 8(4), 1106–1120. https://doi.org/10.7150/thno.19904
  33. Yang Y., Xing Y., Liang C., Hu L., Xu F., Chen Y. (2015) Crucial microRNAs and genes of human primary breast cancer explored by microRNA-mRNA integrated analysis. Tumor. Biol. 36(7), 5571–5579. doi: 10.1007/s13277-015-3227-3
  34. Yang D., Zhan M., Chen T., Chen W., Zhang Y., Xu S., Yan J., Huang Q., Wang J. (2017) miR-125b-5p enhances chemotherapy sensitivity to cisplatin by down-regulating Bcl2 in gallbladder cancer. Sci. Rep. 7, 43109. https://doi.org/10.1038/srep43109
  35. Zhang C., Wan X., Tang S., Li K., Wang Y., Liu Y., Sha Q., Zha X., Liu Y. (2020) miR-125b-5p/STAT3 pathway regulated by mTORC1 Plays a Critical Role in Promoting cell proliferation and tumor growth. J. Cancer. 11(4), 919–931. https://doi.org/10.7150/jca.33696

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».