Перспективы этиотропного лечения дисферлинопатий

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Дисферлинопатии относятся к фенотипически гетерогенной группе нервно-мышечных заболеваний, причиной которых являются мутации в гене DYSF, вследствие которых нарушается экспрессия белка дисферлина в клетках скелетной мышечной ткани человека. Патологии носят аутосомно-рецессивный характер наследования, распространенность составляет 1:200 000. К дисферлинопатиям относятся такие заболевания, как миопатия Миоши с первичным поражением дистальных фрагментов нижних конечностей и поясно-конечностная мышечная дистрофия типа 2Б с первичным поражением проксимальных фрагментов и нижних, и верхних конечностей, а также дистальная миопатия переднего ложа голени (ДМПЛГ). На сегодняшний день существуют различные патогенетические и симптоматические способы терапии наследственных мышечных дистрофий, однако очень мало зарегистрированных препаратов для этиологического лечения этих заболеваний. В настоящем обзоре рассмотрены основные современные методы генной терапии, которые могут быть применены в целях лечения дисферлинопатий, такие как прохождение стоп-кодона, пропуск экзонов, оверэкспрессия других генов, перенос гена, сплайсосомо-опосредованный транссплайсинг, а также описаны последние экспериментальные исследования с использованием этих методов. В заключение экзон-скиппинг и транс-сплайсинг выделены как наиболее оптимальные подходы в терапии миодистрофий, в частности дисферлинопатий.

Об авторах

Алиса Владимировна Иванова

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: bioyoghurtneo@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8954-7330
SPIN-код: 9922-7412

младший научный сотрудник лаборатории редактирования генома

Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Светлана Анатольевна Смирнихина

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Email: smirnikhinas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1558-3048
SPIN-код: 6884-6170

кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией редактирования генома

Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Александр Вячеславович Лавров

Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: alexandervlavrov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4962-6947
SPIN-код: 4926-8347

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории редактирования генома

Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, д. 1

Список литературы

  1. Aposhian HV. The use of DNA for gene therapy — the need, experimental approach, and implications. Perspect Biol Med. 1970;14(1):98–108. doi: https://doi.org/10.1353/pbm.1970.0011
  2. Emery AE. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases — a world survey. Neuromuscul Disord. 1991;1(1):19–29. doi: https://doi.org/10.1016/0960-8966(91)90039-u
  3. Barohn RJ, Amato AA, Griggs RC. Overview of distal myopathies: from the clinical to the molecular. Neuromuscul Disord. 1998;8(5):309–316. doi: https://doi.org/10.1016/S0960-8966(98)00030-3
  4. Escolar D, O’Carroll P, Leshner R. Treatment and Management of Muscular Dystrophies. Neuromuscul Disord. 2011;343–372. doi: https://doi.org/10.1016/B978-1-4377-0372-6.00019-0
  5. Aoki M. Dysferlinopathy. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds). Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 1993.
  6. Krahn M, Wein N, Bartoli M, et al. A naturally occurring human minidysferlin protein repairs sarcolemmal lesions in a mouse model of dysferlinopathy. Sci Transl Med. 2010;2(50):50–69. doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3000951
  7. Nguyen K, Bassez G, Krahn M, et al. Phenotypic study in 40 patients with dysferlin gene mutations: high frequency of atypical phenotypes. Arch Neurol. 2007;64(8):1176–1182. doi: https://doi.org/10.1001/archneur.64.8.1176
  8. Weiler T, Bashir R, Anderson LVB, et al. Identical Mutation in Patients with Limb Girdle Muscular Dystrophy Type 2B or Miyoshi Myopathy Suggests a Role for Modifier Gene(s). Hum Mol Genet. 1999;8(5):871–877. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/8.5.871
  9. Cagliani R, Magri F, Toscano A, et al. Mutation finding in patients with dysferlin deficiency and role of the dysferlin interacting proteins annexin A1 and A2 in muscular dystrophies. Hum Mutat. 2005;26(3):283. doi: https://doi.org/10.1002/humu.9364
  10. Weiler T, Greenberg CR, Nylen E, et al. Limb-girdle muscular dystrophy and Miyoshi myopathy in an aboriginal Canadian kindred map to LGMD2B and segregate with the same haplotype. Am J Hum Genet. 1996;59(4):872–878.
  11. Wang M, Guo Y, Fu Y, Jia R, Chen G. Atypical Miyoshi distal myopathy: A case report. Experimental and Therapeutic Medicine. 2016;12(5):3068–3072. doi: https://doi.org/10.3892/etm.2016.3716
  12. Urtizberea JA, Bassez G, Leturcq F, Nguyen K, Krahn M, Levy N. Dysferlinopathies. Neurol India. 2008;56(3):289–297. doi: https://doi.org/10.4103/0028-3886.43447
  13. Liewluck T, Pongpakdee S, Witoonpanich R, et al. Novel DYSF mutations in Thai patients with distal myopathy. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111(7):613–618. doi: https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2009.05.001
  14. Illa I, Serrano-Munuera C, Gallardo E, et al. Distal anterior compartment myopathy: a dysferlin mutation causing a new muscular dystrophy phenotype. Ann Neurol. 2001;49(1):130–134.
  15. Krahn M, Béroud C, Labelle V, et al. Analysis of the DYSF mutational spectrum in a large cohort of patients. Hum Mutat. 2009;30(2):E345–E375. doi: https://doi.org/10.1002/humu.20910
  16. Fanin M, Angelini C. Progress and challenges in diagnosis of dysferlinopathy. Muscle Nerve. 2016;54(5):821–835. doi: https://doi.org/10.1002/mus.25367
  17. Magri F, Govoni A, Del Bo R, et al. Natural history and peculiar aspects in LGMD2B. XIII International Congress on Neuromuscular Diseases (ICNMD XIII). Nice, France, July 5–10, 2014.
  18. Nguyen K, Bassez G, Bernard R, et al. Dysferlin mutations in LGMD2B, Miyoshi myopathy, and atypical dysferlinopathies. Hum Mutat. 2005;26(2):165. doi: https://doi.org/10.1002/humu.9355
  19. Celik M, Ertasoglu H. Phenotypic variation in dysferlinopathy. J Neurol Sci. 2009;26(1).
  20. Kobayashi K, Izawa T, Kuwamura M, Yamate J. Dysferlin and animal models for dysferlinopathy. J Toxicol Pathol. 2012;25(2):135–147. doi: https://doi.org/10.1293/tox.25.135
  21. Benveniste O, Romero NB. Myositis or dystrophy? Traps and pitfalls. Presse Med. 2011;40(4,Pt2):e249–e255. doi: https://doi.org/10.1016/j.lpm.2010.11.023
  22. Anh-Tu Hoa S, Hudson M. Critical review of the role of intravenous immunoglobulins in idiopathic inflammatory myopathies. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(4):488–508. doi: https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2016.07.014
  23. Hoffman EP, Rao D, Pachman LM. Clarifying the boundaries between the inflammatory and dystrophic myopathies: insights from molecular diagnostics and microarrays. Rheum Dis Clin North Am. 2002;28(4):743–757. doi: https://doi.org/10.1016/s0889-857x(02)00031-5
  24. Meregalli M, Navarro C, Sitzia C, et al. Full-length dysferlin expression driven by engineered human dystrophic blood derived CD133+ stem cells. FEBS J. 2013;280(23):6045–6060. doi: https://doi.org/10.1111/febs.12523
  25. Ho M, Gallardo E, McKenna-Yasek D, De Luna N, Illa I, Brown RH Jr. A novel, blood-based diagnostic assay for limb girdle muscular dystrophy 2B and Miyoshi myopathy. Ann Neurol. 2002;51(1):129–133. doi: https://doi.org/10.1002/ana.10080
  26. Wein N, Avril A, Bartoli M, et al. Efficient bypass of mutations in dysferlin deficient patient cells by antisense-induced exon skipping. Hum Mutat. 2010;31(2):136–142. doi: https://doi.org/10.1002/humu.21160
  27. Lee JJA, Maruyama R, Duddy W, Sakurai H, Yokota T. Identification of Novel Antisense-Mediated Exon Skipping Targets in DYSF for Therapeutic Treatment of Dysferlinopathy. Mol Ther Nucleic Acids. 2018;13:596–604. doi: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2018.10.004
  28. Lukyanenko V, Muriel JM, Bloch RJ. Coupling of excitation to Ca2+ release is modulated by dysferlin. J Physiol. 2017;595(15):5191–5207. doi: https://doi.org/10.1113/JP274515
  29. Vincent AE, Rosa HS, Alston CL, et al. Dysferlin mutations and mitochondrial dysfunction. Neuromuscul Disord. 2016;26(11):782–788. doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2016.08.008
  30. Han WQ, Xia M, Xu M, et al. Lysosome fusion to the cell membrane is mediated by the dysferlin C2A domain in coronary arterial endothelial cells. J Cell Sci. 2012;125(Pt5):1225–1234. doi: https://doi.org/10.1242/jcs.094565
  31. Cytoplasmic Vesicles — Advances in Research and Application: 2013 Edition. P. 18.
  32. Matsuda C, Kameyama K, Tagawa K, et al. Dysferlin interacts with affixin (beta-parvin) at the sarcolemma. J Neuropathol Exp Neurol. 2005;64(4):334–340. doi: https://doi.org/10.1093/jnen/64.4.334
  33. Azakir BA, Di Fulvio S, Therrien C, Sinnreich M. Dysferlin interacts with tubulin and microtubules in mouse skeletal muscle. PLoS One. 2010;5(4):e10122. Published 2010 Apr 12. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0010122
  34. Mariano A, Henning A, Han R. Dysferlin-deficient muscular dystrophy and innate immune activation. FEBS J. 2013;280(17):4165–4176. doi: https://doi.org/10.1111/febs.12261
  35. Han R. Muscle membrane repair and inflammatory attack in dysferlinopathy. Skeletal Muscle. 2011;1(10). doi: https://doi.org/10.1186/2044-5040-1-10
  36. Codding SJ, Marty N, Abdullah N, Johnson CP. Dysferlin Binds SNAREs (Soluble N-Ethylmaleimide-sensitive Factor (NSF) Attachment Protein Receptors) and Stimulates Membrane Fusion in a Calcium-sensitive Manner. J Biol Chem. 2016;291(28):14575–14584. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M116.727016
  37. Blandin G, Beroud C, Labelle V, et al. UMD-DYSF, a novel locus specific database for the compilation and interactive analysis of mutations in the dysferlin gene. Hum Mutat. 2012;33(3):E2317–E2331. doi: https://doi.org/10.1002/humu.22015
  38. Krahn M, Béroud C, Labelle V, et al. Analysis of the DYSF mutational spectrum in a large cohort of patients. Hum Mutat. 2009;30(2):E345–E375. doi: https://doi.org/10.1002/humu.20910
  39. Takahashi T, Aoki M, Tateyama M, et al. Dysferlin mutations in Japanese Miyoshi myopathy: relationship to phenotype. Neurology. 2003;60(11):1799–1804. doi: https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000068333.43005.12
  40. Shin HY, Jang H, Han JH, et al. Targeted next-generation sequencing for the genetic diagnosis of dysferlinopathy. Neuromuscul Disord. 2015;25(6):502–510. doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2015.03.006
  41. Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature. 2002;418(6893):41–49. doi: https://doi.org/10.1038/nature00870
  42. Jain-foundation.org [Internet]. Jain Foundation funded studies: Multipotent Adult Progenitor Cells (MAPCs). Available from: https://www.jain-foundation.org/past-projects/multipotent-adult-progenitor-cells-mapcs/
  43. Rosales XQ, Gastier-Foster JM, Lewis S, et al. Novel diagnostic features of dysferlinopathies. Muscle Nerve. 2010;42(1):14–21. doi: https://doi.org/10.1002/mus.21650
  44. Деев Р.В., Мавликеев М.О., Бозо И.Я., Пулин А.А., Еремин И.И. Генно-клеточная терапия наследственных заболеваний мышечной системы: современное состояние вопроса // Гены и клетки. — 2014. — № 4. [Deev RV, Mavlikeev MO, Yakovlev I, et al. Genno-kletochnaya terapiya nasledstvennykh zabolevaniy myshechnoy sistemy: sovremennoe sostoyanie voprosa. Geny & Kletki. 2014;9(4):6–33].
  45. Keeling KM, Xue X, Gunn G, Bedwell DM. Therapeutics based on stop codon readthrough. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2014;15:371–394. doi: https://doi.org/10.1146/annurev-genom-091212-153527
  46. Aartsma-Rus A, Singh KH, Fokkema IF, et al. Therapeutic exon skipping for dysferlinopathies? [published correction appears in Eur J Hum Genet. 2010 Sep;18(9):1072-3]. Eur J Hum Genet. 2010;18(8):889–894. doi: https://doi.org/10.1038/ejhg.2010.4
  47. Barthélémy F, Blouin C, Wein N, et al. Exon 32 Skipping of Dysferlin Rescues Membrane Repair in Patients’ Cells. J Neuromuscul Dis. 2015;2(3):281–290. doi: https://doi.org/10.3233/JND-150109
  48. Rodrigues M, Yokota T. An Overview of Recent Advances and Clinical Applications of Exon Skipping and Splice Modulation for Muscular Dystrophy and Various Genetic Diseases. Methods Mol Biol. 2018;1828:31–55. doi: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8651-4_2
  49. Azibani F, Brull A, Arandel L, et al. Gene Therapy via Trans-Splicing for LMNA-Related Congenital Muscular Dystrophy. Mol Ther — Nucleic Acids. 2018;10:376–386. doi: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2017.12.012
  50. Яковлев И.А., Деев Р.В., Соловьева В.В., и др. Пред- и посттранскрипционная модификация генетической информации в программе лечения мышечных дистрофий // Гены и клетки. — 2016. — № 11 (2). — С. 42–52. [Yakovlev IА, Deev RV, Solovyеva VV, et al. Pred-i posttranskriptsionnaya modifikatsiya geneticheskoy informatsii v programme lecheniya myshechnyh distrofiy. Geny & Kletki. 2016;11(2):42–52. (In Russ.)]
  51. Kierlin-Duncan MN, Sullenger BA. Using 5’-PTMs to repair mutant beta-globin transcripts. RNA. 2007;13(8):1317–1327. doi: https://doi.org/10.1261/rna.525607
  52. Philippi S, Lorain S, Beley C, et al. Dysferlin rescue by spliceosome-mediated pre-mRNA trans-splicing targeting introns harbouring weakly defined 3′ splice sites. Hum Mol Genet. 2015;24(14):4049–4060. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddv141
  53. Muruve DA, Zaiss AK. Immune Responses to Adeno-Associated Virus Vectors. Curr Gene Ther. 2005;5(3):323–331. doi: https://doi.org/10.2174/1566523054065039
  54. Hernandez YJ, Wang J, Kearns WG, Loiler S, Poirier A, Flotte TR. Latent adeno-associated virus infection elicits humoral but not cell-mediated immune responses in a nonhuman primate model. J Virol. 1999;73(10):8549–8558.
  55. Cottard V, Valvason C, Falgarone G, Lutomski D, Boissier MC, Bessis N. Immune response against gene therapy vectors: influence of synovial fluid on adeno-associated virus mediated gene transfer to chondrocytes. J Clin Immunol. 2004;24(2):162–169. doi: https://doi.org/10.1023/B:JOCI.0000019781.64421.5c
  56. Старостина И.Г., Соловьева В.В., Юрьева К.С., и др. Дисферлинопатии: возможности диагностики, моделирования и генно-клеточной терапии // Гены и клетки. — 2013. — № 3. — С. 61–70. [Starostina IG, Solovyeva VV, Yuryeva KS, et al. Modeling and gene therapy of dysferlinopathy. Cell Transplant Tissue Eng. 2013;8:61–70.]
  57. Escobar H, Schöwel V, Spuler S, Marg A, Izsvák Z. Full-length Dysferlin Transfer by the Hyperactive Sleeping Beauty Transposase Restores Dysferlin-deficient Muscle. Mol Ther Nucleic Acids. 2016;5(1):e277. Published 2016 Jan 19. doi: https://doi.org/10.1038/mtna.2015.52
  58. Inoue M, Wakayama Y, Kojima H, et al. Expression of myoferlin in skeletal muscles of patients with dysferlinopathy. Tohoku J Exp Med. 2006;209(2):109–116. doi: https://doi.org/10.1620/tjem.209.109
  59. Davis DB, Delmonte AJ, Ly CT, McNally EM. Myoferlin, a candidate gene and potential modifier of muscular dystrophy. Hum Mol Genet. 2000;9(2):217–226. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/9.2.217
  60. Vainzof M, Anderson LV, McNally EM, et al. Dysferlin protein analysis in limb-girdle muscular dystrophies. Mol Neurosci. 2001;17(1):71–80. doi: https://doi.org/10.1385/JMN:17:1:71
  61. Lostal W, Bartoli M, Roudaut C, et al. Lack of correlation between outcomes of membrane repair assay and correction of dystrophic changes in experimental therapeutic strategy in dysferlinopathy. PLoS One. 2012;7(5):e38036. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0038036.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структура белка дисферлина. Дисферлин состоит из семи последовательно соединенных С2-доменов с Ca2+-связывающей активностью, трех Fer-доменов, двух доменов DYSF, один из которых находится в другом, и трансмембранного домена T

Скачать (50KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Основные направления SMaRT: А — 5’ транс-сплайсинг; Б — 3’ транс-сплайсинг; В — замена внутреннего экзона. Пре-транс-сплайсинговая молекула (ПТМ) комплементарно присоединяется к РНК-мишени и скрывает эндогенный сайт сплайсинга, одновременно предоставляя свой собственный сайт, который с помощью сплайсосомы предоставляет терапевтическую РНК-последовательность

Скачать (128KB)
Метаданные

© Издательство "Педиатръ", 2021

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».