Predicting the Development of Great Obstetric Syndromes Based on Multilocus Genetic Analysis: Results of a Retrospective Comparative Cohort Study

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Background. Great obstetric syndromes are pathological conditions, related to the level of maternal, perinatal and infant morbidity and mortality. There is a genetic component in the development of pregnancy complications, as evidenced by numerous clinical observations and research results. Purpose — to study the frequency characteristics of the occurrence of polymorphic variants of various genes and their combinations in patients who underwent pregnancy complicated by great obstetric syndromes in comparison with women whose pregnancy proceeded without complications and successfully ended with the birth of a live full-term baby. Methods. A retrospective comparative cohort study was conducted. Molecular genetic research was carried out in 391 women: 279 women who underwent one of the verified clinical forms related to great obstetric syndromes (main group), 112 women were included in the control group. 37 polymorphisms in 33 genes were studied (FGB, F2, F5, F7, F13, GPIa, GPIIIa, GPVI, PROC, PAI1, PLAT, MTHFR, MTHFD, MTRR, MTR, SLC19A1, CBS, NOS3, END1, ACE, ADD1, AGT , CYP11B2, GSTM, GSTT, GSTP1, MnSOD, GPX1, IL1β, TNF-a, ESR1, ESR2, PGR). Results. The most significant polymorphisms and their combinations were identified. In the main group, the following combinations were more common: ACE Alu I/D ID + AGT А704G GG, AGT А704G GG + MTRR A66G AG, F7 G10976A GG + AGT А704G GG, F7 G10976A GG + F13 G103A GG, F7 G10976A GG + GPIa С807T CC, F7 G10976A GG + MTHFR C677T CC, CYP11B2 G-344A GA + IL1β G+3953A GA, PAI1-657 5G/4G 5G4G + IL1β G+3953A AA, PAI1-657 5G/4G 4G4G + IL1β G+3953A AA, in control group — AGT A704G AA + MTRR A66G AG, AGT A704G AG + MTRR A66G AG (the differences are statistically significant). To simplify the practical application of the analysis for genetic polymorphisms, a computer program named GOS RISK was created to assess the risk of pregnancy complications. The sensitivity and specificity were 70.8% and 78.8%, the efficiency of the method — 74.8%. Conclusion. Analysis of individual polymorphic variants of genes indicates their role in the discussed pathology. Creation of computer programs based on multilocus genome analysis increases the predictive value of molecular genetic studies.

About the authors

Elena V. Kudryavtseva

Ural state medical universiry

Author for correspondence.
Email: elenavladpopova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2797-1926
SPIN-code: 7232-3743
Scopus Author ID: 57211989398

MD, PhD, Assistant Professor, Department of obstetrics and Gynecology 

Russian Federation, 620024, Ekatetinburg, Repina str., 3

Vladislav V. Kovalev

Ural state medical university

Email: vvlovalev55@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8640-8418
SPIN-code: 2061-0704
Scopus Author ID: 56204175600

DM, PhD, Professor, Head of the Department, Department of Obstetrics and Gynecology, Transfusiology

Russian Federation, 620024, Ekaterinburg, Repina str., 3

Igor I. Baranov

Nationa Medical Research Center Obsterics, Gynecology and Perinatology the name of Academician V.I. Kulakov

Email: i_baranov@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-9813-2823
SPIN-code: 4224-0437
Scopus Author ID: 57191908565

PhD, MD, Professor

Russian Federation, 4, Oparina str., Moscow, 117198

Igor V. Ugarov

xGen Cybernetics LLC

Email: iugarov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6149-2721
SPIN-code: 6502-1953

MD, PhD, General manager

Russian Federation, Moscow

References

  1. Romero R. Prenatal medicine: The child is the father of the man. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009;22(8):636–639. doi: https://doi.org/10.1080/14767050902784171
  2. Di Renzo GC. The great obstetrical syndromes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009;22:633–635. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2009.03.021
  3. Brosens I, Pijnenborg R, Vervruysse L, Romero R. The “Great obstetrical syndromes” are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(3):193–201. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2010.08.009
  4. Ковалев В.В., Кудрявцева Е.В. Молекулярно-генетические девиации и акушерская патология // Акушерство и гинекология. — 2020. — № 1. — С. 26–32. [Kovalev VV, Kudryavtseva EV. Molecular genetic deviations and obstetric pathology. Obstetrics and Gynecology. 2020;1:26–32. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.18565/aig.2020.1.26-32
  5. Цахилова С.Г., Акуленко Л.В., Кузнецов В.М., и др. Генетические предикторы преэклампсии (обзор литературы) // Проблемы репродукции. — 2017. — № 1. — С. 110–114. [Tsakhilova SG, Akulenko LV, Kuznecov VM, et al. Genetic predictors of preeclampsia (a review). Russian Journal of Human Reproduction. 2017;23(1):110–114. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17116/repro2017231110-114
  6. Mastrolia SA, Mazor M, Loverro G, et al. Placental vascular pathology and increased thrombin generation as mechanisms of desease in obstetrical syndromes. Perr J. 2014;18(2):e653. doi: https://doi.org/10.7717/peerj.653
  7. Mastrolia SA, Mazor M, Holcberg G, et al. The physiologic anticoagulant and anti-inflammatory role of heparins and their utility in the prevention of pregnancy complications. Thromb Haemost. 2015;113(6):1236–1246. doi: https://doi.org/10.1160/TH14-10-0848
  8. Strauss JF, Romero R, Gomez-Lopez N, et al. Spontaneous preterm birth: advances toward the discovery of genetic predisposition. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(3):294–314. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.12.009
  9. Акуленко Л.В., Цахилова С.Г., Джансолова А.В., и др. Роль полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в этиологии и патогенезе преэклампсии // Проблемы репродукции. — 2015. — № 1. — С. 8–11. [Akulenko LV, Tsakhilova SG, Dzansolova AV, et al. The role of the renin-angiotensin system in the pathogenesis of preeclampsia. Russian Journal of Human Reproduction. 2015;21(1):8–11. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17116/repro20152118-11
  10. Fang Q, Jiang Y, Liu Z, et al. Systematic review and meta-analysis of the associations between maternal methylentetrahydrofolate reductase polymorphisms and preterm delivery. J Obstet Gynaecol Res. 2018;44(4):663–667. doi: https://doi.org/10.1111/jog.13566
  11. Kamali M, Hantoushzadeh S, Borna S, et al. Association between thrombophilic genes polymorphisms and recurrent pregnancy loss susceptibility in the Iranian population: a systematic review and meta-analysis. Iran Biomed J. 2017;22(222):78–89. doi: 10.22034/ibj.22.2.78
  12. Fisher SJ. Why is placenta abnormal in preeclampsia? Am J Obstet Gynecol. 2015;213(40):115–122. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.08.042
  13. ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins–Obstetrics. ACOG Practice Bulletin No. 197: Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;132(1):e18–e34. doi: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000002703
  14. Aracic N, Roje D, Jakus IA, et al. The Impact of Inherited Thrombophilia Types and Low Molecular Weight Heparin Treatment on Pregnancy Complications in Women with Previous Adverse Outcome. Yonsei Med J. 2016;57(5):1230–1235. doi: https://doi.org/10.3349/ymj.2016.57.5.1230
  15. Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Беременность и гомозиготные и сочетанные формы тромбофилии у пациенток с тромботическим и акушерским отягощенным анамнезом // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2016. — № 67 (S3). — С. 269–270. [Makacariya AD, Hizroeva DH, Bicadze VO, Akin’shina SV. Beremennost’ i gomozigotnye i sochetannye formy trombofilii u pacientok s tromboticheskim i akusherskim otyagoshchennym anamnezom. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2016;67(S3):269–270 (In Russ.)]
  16. Dossenbach-Glaninger A, van Trotsenburg M, Oberkanins C, Atamaniuk J. Risk for early pregnancy loss by factor XIII Val34Leu: the impact of fibrinogen concentration. J Clin Lab Anal. 2013;27(6):444–449. doi: https://doi.org/10.1002/jcla.21626
  17. Li J, Wu H, Chen Y, et al. Genetic association between FXIII and β-fibrinogen genes and women with recurrent spontaneous abortion: a meta- analysis. J Assist Reprod Genet. 2015;32(5):817–825. doi: https://doi.org/10.1007/s10815-015-0471-9
  18. Pereza N, Ostojic S, Kapovic M, Peterlin B. Systematic review and meta-analysis of genetic assotiation studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril. 2017;107(1):150–159. doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.10.007
  19. Wang BJ, Liu MJ, Wang Y, et al. Association between SNPs in genes involved in folate metabolism and preterm birth risk. Genet Mol Res. 2015;14(1):850–859. doi: 10.4238/2015
  20. de León Bautista MP, Romero-Valdovinos M, Zavaleta-Villa B, et al. Association of Cystathionine β-Synthase Gene Polymorphisms with Preeclampsia. Clin Appl Thromb Hemost. 2018;24(suppl9): 285S–293S. doi: https://doi.org/10.1177/1076029618808913
  21. Mohanraj PS, Rahat B, Mahajan A, et al. Temporal expression of genes involved in folate metabolism and transport during placental development, preeclampsia and neural tube defects. Mol Biol Rep. 2019;46(3):3193–3201. doi: https://doi.org/10.1007/s11033-019-04776-w
  22. Seremak-Mrozikiewicz A, Bogacz A, Bartkowiak-Wieczorek J, et al. The importance of MTHFR, MTR, MTRR and CSE expression levels in Caucasian women with preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015;188:113–117. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.03.009
  23. Fang Z, Li M, Ma Z, Tu G. Association of endothelin-1 gene polymorphisms with essential hypertension in a Chinese population. Genet Mol Res. 2017;16(3). doi: https://doi.org/10.4238/gmr16037446
  24. Langmia IM, Apalasamy YD, Omar SZ, Mohamed Z. Impact of IL1B gene polymorphisms and interleukin 1B levels on susceptibility to spontaneous preterm birth. Pharmacogenet Genomics. 2016;26(11):505–509. doi: https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000243
  25. Giannkou K, Evangelou E, Papatheodorou SI. Genetic and non-genetic risk factors for pre-eclampsia: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018;51(6):720–730. doi: https://doi.org/10.1002/uog.18959
  26. Кудрявцева Е.В., Ковалев В.В., Угаров И.В., и др. Оценка роли некоторых генов-кандидатов в патофизиологии больших акушерских синдромов // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2019. — № 16 (4). — С. 432–449. [Kudryavtseva EV, Kovalev VV, Ugarov IV, et al. Assessment of the role of some candidate genes in the pathophysiology of great obstetrical syndromes. Journal of Ural Medical Academic Science. 2019;16(4):432–449. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.22138/2500-0918-2019-16-4-432-449
  27. Кудрявцева Е.В. Роль генов детоксикации в формировании патологии репродуктивной системы // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2013. — № 2. — С. 106–109. [Kudryavtseva EV. The Role of Detoxication Genes in the Formation of the Pathology of Reproductive System. Journal of Ural Medical Academic Science. 2013;2:106–109. (In Russ.)]
  28. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., и др. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности // Практическая медицина. — 2012. — № 5 (60). — С. 22–29. [Bitsadze VO, Makatsariya AD, Hizroeva DH, et al. Thrombophilia as a most important link in the pathogenesis of pregnancy complications. Practical Medicine. 2012;5(60):22–29. (In Russ.)]
  29. Хромылев А.В., Макацария А.Д. Ожирение, метаболический синдром и тромбофилия // Акушерство и гинекология. — 2017. — № 10. — С. 27–33. [Khromylev AV, Makatsaria AD. Obesity, metabolic syndrome, and thrombophilia. Obstetrics and Gynecology. 2017;10:27–33. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.18565/aig.2017.10.27-33.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Genetic networks associated with pregnancy complications

Download (339KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. GOS RISK computer program interface

Download (182KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. ROC-curve model for predicting major obstetric syndromes using the GOS RISK program

Download (98KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2021 "Paediatrician" Publishers LLC

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».