Популяционная фармакокинетика меропенема у недоношенных новорожденных


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Меропенем, антибиотик группы карбапенемов широкого спектра, часто применяется для лечения новорожденных, несмотря на наличие весьма ограниченных данных о фармакокинетике в этой популяции. Из-за фармакокинетических и фармакодинамических различий, а также вследствие значительных изменений, связанных с ростом и созреванием органов и систем организма, прямое масштабирование и экстраполяция режимов дозирования, рекомендованных взрослым или детям старшего возраста, с коррекцией на массу тела пациента могут приводить к высокому риску токсичности или отсутствию эффекта терапии. Цель исследования — изучение фармакокинетики меропенема у недоношенных новорожденных на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга в реальной клинической практике. Методы. Из 53 включенных в фармакокинетический/фармакодинамический анализ недоношенных новорожденных у 39 (73,6%) гестационный возраст был в пределах 23–30 нед. Популяционные и индивидуальные значения фармакокинетических параметров были оценены с помощью программы NPAG из пакета Pmetrics на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга (стратегия «пик–спад»). Измерения концентрации проводились методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Однокамерная фармакокинетическая модель с процессом нулевого порядка поступления препарата в камеру и процессом элиминации первого порядка использовалась для описания фармакокинетических данных и расчета фармакодинамического параметра (%T > МПК свободного препарата) для виртуальных «пациентов», у которых моделировалось быстрое, среднее и медленное выведение меропенема при получении различных режимов дозирования для различных уровней минимальной подавляющей концентрации (МПК). Одно-и многофакторный регрессионный анализ применялся для выявления характеристик (ковариат) пациента (гестационный возраст, постнатальный возраст, постконцептуальный возраст, масса тела, клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Шварца, и др.), влияющих на оцененные фармакокинетические параметры меропенема. Результаты. Идентифицированные популяционные фармакокинетические параметры меропенема у недоношенных новорожденных (период полувыведения T1/2 = 1,93 ± 0,341 ч; клиренс CL = 0,26 ± 0,085 л/ч/кг; объем распределения V = 0,71 ± 0,22 л/ч) хорошо согласуются с опубликованными в литературе для взрослых, новорожденных и детей старшего возраста. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало, что режим дозирования 90 мг/кг/сут с интервалом введения 8 ч и 3-часовой инфузией в большинстве случаев имеет высокую вероятность достижения фармакодинамической цели при терапии основных внутрибольничных инфекций, даже для резистентных возбудителей с МПК 8 мг/л и выше. Заключение. Новорожденным и особенно недоношенным новорожденным свойственна значительная фармакокинетическая вариабельность. Дозирование меропенема недоношенным новорожденным на основе популяционной фармакокинетической/фармакодинамической модели может частично учесть эту вариабельность, но полностью объяснить ее с помощью ковариат не представляется возможным. Персонализация терапии на основе байесовского подхода и данных терапевтического лекарственного мониторинга пациента может помочь в достижении выбранной фармакодинамической цели.

Об авторах

Ирина Борисовна Бондарева

Российский университет дружбы народов

Автор, ответственный за переписку.
Email: i_bondareva@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-8436-8931
SPIN-код: 1631-3470

д.б.н., профессор

Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Сергей Кенсаринович Зырянов

Российский университет дружбы народов; Городская клиническая больница № 24

Email: zyryanov-sk@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0002-6348-6867
SPIN-код: 2725-9981

д.м.н., профессор

Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; Москва

Александра Михайловна Казанова

Российский университет дружбы народов

Email: kazanova.alex@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2324-0069
SPIN-код: 6277-6484

к.ф.н., ассистент

Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Список литературы

  1. Приказ Минздравсоцразвития России от 27.12.2011 № 1687н (ред. от 13.09.2019) «О медицинских критериях рождения, форме документа о рождении и порядке его выдачи». [Order of the Ministry of Health and Social Development of Russia of December 27, 2011 No. 1687n (as amended on September 13, 2019) “O medicinskih kriterijah rozhdenija, forme dokumenta o rozhdenii i porjadke ego vydachi” (In Russ.)]. Available from: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_127424/ (accessed: 17.08.2020).
  2. De Keukeleire S, Borrey D, Decaluwe W, Reynders M. Therapeutic drug monitoring of meropenem in neonate with necrotizing enterocolitis: a challenge. Case Rep Infect Dis. 2016:6207487. doi: https://doi.org/10.1155/2016/6207487
  3. Papp-Wallace KM, Endimiani A, Taracila MA, Bonomo R. Carbapenems: Past, Present, and Future. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(11):4943–4960. doi: https://doi.org/10.1128/AAC.00296-11
  4. Van den Anker JN, Pokorna P, Kinzig-Schippers M, et al. Meropenem pharmacokinetics in the newborn. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(9):3871–3879. doi: https://doi.org/10.1128/AAC.00351-09
  5. Van Enk JG, Touw DJ, Lafeber HN. Pharmacokinetics of meropenem in preterm neonates. Ther Drug Monit. 2001;23(3):198–201. doi: https://doi.org/10.1097/00007691-200106000-00003
  6. Pacifici GM. Clinical pharmacology of meropenem in infants and children. Clin Med Invest. 2019;4:1–9. doi: https://doi.org/10.15761/CMI.1000178
  7. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам: клинические рекомендации. — Смоленск: Межрегиональная ассоциация поклинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, 2018. —206 с. [Opredelenie chuvstvitel’nosti mikroorganizmov k antimikrobnym preparatam: Klinicheskie rekomendacii. Smolensk: Mezhregional’naya associaciya poklinicheskoj mikrobiologii i antimikrobnoj himioterapii; 2018. — 206 р. (In Russ.)]. Available from: http://www.antibiotic.ru/minzdrav (accessed: 17.08.2020).
  8. Lu H, Rosenbaum S. Developmental Pharmacokinetics in Pediatric Populations. J Pediatr Pharmacol Ther. 2014;19(4):262–276. doi: https://doi.org/10.5863/1551-6776-19.4.262
  9. Johnson JK, Laughon MM. Antimicrobial agent dosing in infants. Clinical Therapeutics. 2016;38(9):1948–1960. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2016.06.017
  10. Germovsek E, Barker C, Sharland M, Standing JF. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in pediatric drug development, and the importance of standardized scaling of clearance. Clin Pharmacokinet. 2019;58(1):39–52. doi: https://doi.org/10.1007/s40262-018-0659-0
  11. Anderson BJ, Holford NHG. Mechanistic basis of using body size and maturation to predict clearance in humans. Drug metabolism and pharmacokinetics. 2009;24(1):25–36. doi: https://doi.org/10.2133/dmpk.24.25
  12. Germovsek E, Lutsar I, Kipper K, et al. Plasma and CSF pharmacokinetics of meropenem in neonates and young infants: results from the NeoMero studies. J Antimicrob Chemother. 2018;73(7):1908–1916. doi: https://doi.org/10.1093/jac/dky128
  13. Ohata Y, Tomita Y, Nakayama M, et al. Optimal dosage regimen of meropenem for pediatric patients based on pharmacokinetic/pharmacodynamic consideration. Drug Metab Pharmacokinet. 2011;26(5):523–531. doi: https://doi.org/10.2133/dmpk.dmpk-11-rg-027
  14. Padari H, Metsvaht T, Kõrgvee L, et al. Short versus long infusion of meropenem in very-low-birth-weight neonates. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(9):4760–4764. doi: https://doi.org/10.1128/AAC.00655-12
  15. Казанова А.М., Степанова Е.С., Макаренкова Л.М., и др. Разработка и валидация методики количественного определения меропенема в плазме крови для терапевтического лекарственного мониторинга // Химико-фармацевтический журнал. — 2020. — № 4. — С. 56–60. [Kazanova AM, Stepanova ES, Makarenkova LM, et al. Development and Validation of Method for the Quantitative Determination of Meropenem in Human Blood Plasma for Therapeutic Drug Monitoring. Himiko-Farmacevticheskij Zhurnal. 2020;4:56–60. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.30906/0023-1134-2020-54-4-56-60
  16. Jelliffe RW, Neely М. Individualized drug therapy for patients: Basic foundations, relevant software and clinical applications. Academic Press; 2016.
  17. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. — М.: Изд-во Рос. акад. мед. наук, 2003. — 208 с. [Sergienko V I, Dzhelliff R, Bondareva IB. Prikladnaya farmakokinetika: osnovnye polozheniya i klinicheskoe primenenie. Moscow: Ros. akad. med. nauk; 2003. 208 p. (In Russ.)]
  18. Brion LP, Fleischman АR, McCarton C, Schwartz GJ. A simple estimate of glomerular filtration rate in low birth weight infants during the first year of life: noninvasive assessment of body composition and growth. J Pediatr. 1986;109(4):698–707. doi: https://doi.org/10.1016/s0022-3476(86)80245-1
  19. Pacifici GM. Clinical Pharmacology of Meropenem in Neonates: Effects and Pharmacokinetics. Int J Pediatr. 2016;4(11):3925–3939. doi: https://doi.org/10.22038/ijp.2016.7850
  20. Moon YSK, Chung KC, Gill M. Pharmacokinetics of Meropenem in Animals, Healthy Volunteers, and Patients. Clinical Infectious Disease. 1997;24(Suppl 2):249–255.
  21. Blumer JL, Reed MD, Kearns GL, et al. Sequential, single-dose pharmacokinetic evaluation of meropenem in hospitalized infants and children. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39(8):1721–1725.
  22. Leroy A, Fillastre JP, EtienneI, et al. Pharmacokinetics of meropenem in subjects with renal insufficiency. Eur J Clin Pharmacol. 1992;42(5):535–538. doi: https://doi.org/10.1007/BF00314864
  23. Ljungberg B, Nilsson-Ehle I. Pharmacokinetics of meropenem and its metabolite in young and elderly healthy men. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36(7):1437–1440. doi: https://doi.org/10.1128/aac.36.7.1437
  24. Bradley JS, Sauberan JB, Ambrose PG. Meropenem pharmacokinetics, pharmacodynamics, and Monte Carlo simulation in the neonate. Pediatr Infect Dis J. 2008;27(9):794–799. doi: https://doi.org/10.1097/INF.0b013e318170f8d2
  25. Smith PB, Cohen-Wolkowiez M, Castro LM. Population pharmacokinetics of meropenem in plasma and cerebrospinal fluid of infants with suspected or complicated intra-abdominal infections. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(10):844–849. doi: https://doi.org/10.1097/INF.0b013e31822e8b0b

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Маргинальные распределения значений фармакокинетических параметров меропенема (линейная однокамерная модель) в популяции недоношенных новорожденных, оцененных с помощью байесовского подхода (программа NPAG)

Скачать (97KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Соотношение значений концентрации меропенема, предсказанных по модели на основе популяционных средних значений (А) и оцененных индивидуальных значений (Б) (программа NPAG)

Скачать (235KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Моделируемые значения фармакодинамического показателя — %T > МПК — для различных уровней МПК в зависимости от режимов дозирования и значений клиренса меропенема у пациента: А — МПК = 2 мг/л; Б — МПК = 8 мг/л. Режимы дозирования:1, 2 — 40 мг/кг/сут, 2 ч, интервал 8 ч (1), 12 ч (2); 3, 4 — 40 мг/кг/сут, 3 ч, интервал 8 ч (3), 12 ч (4); 5, 6 — 60 мг/кг/сут, 2 ч, интервал 8 ч (5), 12 ч (6); 7, 8 — 60 мг/кг/сут, 3 ч, интервал 8 ч (7), 12 ч (8); 9 — 90 мг/кг/сут, 3 ч, интервал 8 ч

Скачать (249KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Моделируемые значения фармакодинамического показателя — %T > МПК — для режима дозирования 90 мг/кг/сут с интервалом введения 8 ч и 3-часовой инфузией в зависимости от различных значений клиренса меропенема у пациента и различных уровней МПК

Скачать (104KB)
Метаданные

© Издательство "Педиатръ", 2021

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».