Normosmic hypogonadotropic failure

Full Text

Нормосмическая изолированная гипогонадотропная недостаточность у женщин является относительно редким заболеванием и встречается с частой порядка 1 случая на 10-40 000 рожденных девочек [1]. Данное состояние характеризуется первичной аменореей, низкими уровнями гипофизарных гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) и нормальным восприятием запахов (нормосмия). Другие гипофизарные гормоны находятся в пределах нормальных значений. Рост и физическое развитие у таких пациенток не отличается от сверстниц. Пубархе по своим характеристикам также находится в пределах нормы. Диагноз обычно устанавливается до 18 лет и после определения кариотипа и дополнительного обследования, такие пациентки получают пожизненную гормон-заместительную терапию на основе комбинации эстрагенов и гестагенов. Яичники у этих пациенток не повреждены и об их функции можно судить по уровню антимюллерова гормона (АМГ), который находится пределах нормы или несколько ее ниже. Основным механизмом патогенеза при таком состоянии является резкое снижение секреции ФСГ и ЛГ гипофизом, что связано с нарушением путей регуляции ЛГ-РГ релизинг фактора (ЛГ-РГ или люлиберина) на уровне гипоталамуса и в более высоких структурах. Для достижения овуляции и беременности у таких пациенток обычно используют прибор для постоянного введения препарата люлиберина или назначают ежедневные инъекции препаратов ФСГ и ЛГ. В настоящее время в литературе были описаны мутации в ряде генов, кодирующие белки, которые контролируют выброс ЛГ-РГ гипоталамусом (1). К таким белкам относится сам ЛГ-РГ (ген GNRH1), его рецептор (GNRH1-R), регулятор выделения гипоталамусом ЛГ-РГ белок кисспептин (KISS1), рецептор кисспептина (KISS1-R), еще один регулятор выброса ЛГ-РГ нейрокинин В (ген TAC3) и рецептор нейрокинина В (TAC3-R). В клинику лечения бесплодия обратились две пациентки с изолированной формой гипогонадотропного гипогонадизма. Пациентка Е., 32 лет, жительница г. Пскова, с первичной аменорей, рост 158 см, вес 58 кг, ИМТ - 23. Уровень ФСГ - 0,75 мЕд/Л, ЛГ - 0,26 мЕд/Л, АМГ - 1,98 нг/мл. Находится с 18 лет на гормон заместительной терапии. Вторичные половые признаки выражены, половая формула P2, A3, Ma3, Me (+). При УЗИ органов малого таза матка меньше нормы 23 на 18 на 32 мм, эндометрий 4 мм, правый яичник 16 на 10 мм фолликулы не определяются, левый яичник 16 на 9 мм фолликулы не определяются. При анализе спермограммы супруга Е., 32 лет, были обнаружены следующие показатели: объем эукулята 5 мл, концентрация сперматозоидов 31 млн/мл, процент сперматозоидов активно-подвижных - 0 %, процент малоподвижных сперматозоидов - 60 %, неподвижных - 40 %, процент сперматозоидов с нормальной морфологией по Крюгеру -1 %. Учитывая наличие у супруга сниженных показателей спермограммы, было решено провести процедуру ИКСИ с овариальной стимуляцией. В качестве стартовой ежедневной дозы применялись препараты человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ) (отношение содержания ФСГ: ЛГ, 75 мЕд: 75 мЕд) в ежедневной дозе 225 мЕд ФСГ. Продолжительность стимуляции составила 13 дней. После назначения овуляторной дозы ХГЧ - 10 000 мЕд было получено 5 зрелых яйцеклеток. После оплодотворения методом ИКСИ, нормальное оплодотворение наблюдалось в 4 яйцеклетках. Два эмбриона хорошего качества были перенесены в полость матки пациентки и два подвергнуты криоконсервации. Была получена одноплодная беременность, которая замерла на 8/9 недели развития. Цитогенетический анализ хориона этой беременности выявил нормальный кариотип. Пациентка А., 28 лет, жительница Санкт-Петербурга, страдает первичной аменорей. С 20 лет получает гормон-заместительную терапию, рост - 170 см, вес - 54 кг, ИМТ - 19. Уровень ФСГ - 0,1 мЕд/Л, ЛГ - 0,1 мЕд/Л, АМГ - 0,1 нг/мл. Вторичные половые признаки выражены в пределах нормы. При УЗИ малого таза Матка размером 30 на 26 на 30 мм, эндометрий 4 мм, правый яичник 16 на 13 мм, фолликулов не определяется, левый яичник 17 на 16 мм, фолликулов не определяется. При анализе спермограммы супруга А, 27 лет, были обнаружены следующие показатели: объем эукулята 2 мл, концентрация сперматозоидов 39 млн/мл, процент сперматозоидов активно-подвижных - 3 %, процент малоподвижных сперматозоидов - 75 %, неподвижных - 22 %, процент сперматозоидов с нормальной морфологией по Крюгеру - 2 %. Учитывая наличие у супруга пациентки сниженных показателей спермограммы, было решено провести процедуру ИКСИ с овариальной стимуляцией. В качестве стартовой дозы стимуляции была выбрана 300 мЕд ЧМГ. Продолжительность овариальной стимуляции составила 12 дней. После назначения овуляторной дозы ХГЧ 10 000 мЕд было получено 8 яйцеклеток. После оплодотворения получено 6 эмбрионов. На третьи сутки развития в полость матки было перенесено два эмбриона хорошего качества и четыре заморожены. Была получена одноплодная беременность, которая развивалась без особенностей и завершилась родами в срок. Родилась доношенная здоровая девочка, весом 3600 грамм, 53 см, оценка по Апгар 8/9 баллов. Для уточнения диагноза была проведена генетическая диагностика причины нормосмической гипогонадотропной недостаточности у пациенток. Были исследованы 27 мутаций в шести выше упомянутых генах. Оказалось, что пациентка Е. является носительницей мутации по гену рецептора ЛГ-РГ (GNRH1-R) в обеих аллелях, которая находится в экзонах 1,2 этого гена. Наблюдаемая мутация Arg139His находится в участке гена, который кодирует последовательность третьей петли трансмембранной части и вторую внутриклеточную петлю рецептора. Данная мутация приводит к полной утрате функции рецептора ЛГ-РГ. Пациентка А. является гетерозиготой по данной мутации. Вариант последовательности гена Arg139His был в первые описан у пациентов из Бразилии в 2001 [2]. Также у пациенток были найдены варианты изученных генов с неизвестным клиническим значением. Так у пациентки Е. в первом экзоне гена ЛГ-РГ (GNRH1) была найдена вставка кодона G в положении 6891. У пациентки А. в данном гене была обнаружена замена кодона G на кодон C в положении 6757. У пациентки А. в экзоне 3 гена рецептора ЛГ-РГ (GNRH1-R) была найдена замена кодона С на кодон Т в положении 20426. В гене нейрокинина В (TAC3) в первом экзоне у пациентки Е. наблюдались вставки кодона А в положении 5779 и в положении 5851. У пациентки А. также наблюдалась вставка кодона А в положении 5851. Таким образом, у наших пациенток была обнаружена мутация, приводящая к выключению функции гена рецептора ЛГ-РГ. Это находка важна с клинической точки зрения, так как эти пациентки имеют высокую вероятность рождения ребенка с помощью современных методик лечения бесплодия, и данная мутация может передаваться следующим поколениям. Требуются дальнейшие генетические исследования, которые должны выяснить распространенность данной мутации и выяснить значение полиморфизма генов, участвующих в регуляции гипоталамических и гипофизарных факторов, отвечающих за репродукцию человека.

About the authors

Konstantin Yur’yevich Boyarskiy

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: boyarsky@pochta.ru
MD, PhD, Associate Professor. Department of Children Gynecology and Female Reproductology, Faculty of Postgraduate Education

Vitaliy Anatol’yevich Reznik

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: Vitaly-reznik@mail.ru
Associate Professor. Department of Obstetrics and Gynecology

References

Supplementary files