The risk of malignancies in women with long flowing hyperthyroidism in history: a retrospective randomized study

Full Text

ВВЕДЕНИЕ Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) относятся к наиболее частой патологии человека и к настоящему времени занимают первое место среди всех болезней эндокринной системы, причем женщины болеют в 7-10 раз чаще мужчин [2, 4]. Синдром тиреотоксикоза является вторым по встречаемости в эндокринологии, уступая место лишь сахарному диабету. Наиболее частой причиной тиреотоксикоза является болезнь Грейвса, за ней по распространенности следует узловой токсический зоб, после чего более редкие причины - солитарная токсическая аденома и тиреоидиты [13]. В начале ХХI века произошел ренессанс теории дисгормонального канцерогенеза, связанный с открытием и изучением опосредованных через мембранный рецептор - интегрин ανβ3 (CD51/CD61) негеномных эффектов тиреоидных гормонов, демонстрирующих, что йодотиронины, особенно в повышенных концентрациях, являются стимуляторами опухолевого роста и ангиогенеза [1, 6]. Эпидемиологические исследования, выполненные на рубеже ХХ-ХХI веков в развитых странах Европы и Северной Америки, продемонстрировали, что эпизод гипертиреоза в анамнезе увеличивает относительный риск развития рака яичника на 80 % [10], рака молочной железы на 45-60 % [11]. Также получено достаточно результатов эпидемиологических исследований, в которых продемонстрировано, что гипертиреоз, в том числе субклинический, является фактором риска заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований (ЗНО) различных локализаций: рака молочной железы [5, 12], рака ЩЖ [7], рака поджелудочной [9] и рака легких [8]. Причем обращает на себя факт достоверных различий по риску заболеваемости конкретными нозологическими формами в зависимости от этнического состава популяции. На территории Российской Федерации подобных эпидемиологических исследований ранее не проводилось. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Целью нашего исследования явилось изучение влияния заболеваний ЩЖ, сопровождающихся длительно протекающим тиреотоксикозом, на риск возникновения ЗНО у женщин. Выполнено эпидемиологическое многоцентровое рандомизированное ретроспективное клиническое одномоментное аналитическое сравнительное исследование типа «случай-контроль». Основную группу составили 1362 пациенток в возрасте от 40 до 65 лет включительно в момент лечения заболевания ЩЖ, находившихся на лечении в Санкт-Петербургском клиническом комплексе ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н. И. Пирогова» (n=639), Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (n=280), ГУЗ «Городская Мариинская больница» (n=267), ГУЗ «Городская больница Святой Преподобномученицы Елизаветы» (n=176), с 1999 по 2009 гг включительно по поводу тиреотоксикоза, обусловленного диффузным токсическим зобом (ДТЗ) (n=1015) и узловой токсический зоб (УТЗ) (n=347). По данным анамнеза вероятная длительность тиреотоксикоза до начала лекарственного и/или хирургического лечения составила не менее 1-го года. Группу сравнения составили 1144 женщины (врачебный и средний медицинский персонал амбулаторно-поликлинического звена) той же возрастной группы, проходивших комплексное медицинское обследование в 1999-2001 гг. и в последующем в 2004-2007 гг, включающее определение тиреоидного статуса (уровень тиреотропного гормона в сыворотке крови) с исключением гиперактивности ЩЖ. Следует отметить, что группе сравнения, в том числе по итогам диспансеризации, 189 женщин имели зарегистрированный аутоиммунный тиреоидит (АИТ), причем 98 из них получали в постоянном режиме заместительную гормональную терапию L-тироксином в дозе не более 100 мкг. Критерии исключения были одинаковыми для обеих групп: ранее выявленное ЗНО, болезни крови, тромбоэмболия, острый инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе, вирусные гепатиты, тяжелая форма сахарного диабета, сахарный диабет I типа, ожирение III степени. Рандомизация происходила присвоения каждому пациенту идентификационного номера и последующем удалением из исследования каждого условно 6-го пациента в обеих группах. Таким образом, после проведения рандомизации количество женщин в исследуемых группах составила 1135 и 953 пациенток в основной и группе сравнения соответственно. Онкозаболеваемость в исследуемых группах оценивалось с помощью баз данных статистического учета по факту обращаемости в специализированные лечебно-профилактические учреждения и/или факту смерти. Использовались базы данных популяционного ракового регистра г. Санкт-Петербурга, базы данных онкологических учреждений Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Городской клинический онкологический диспансер, Ленинградский областной онкологический диспансер, клинический научно-практический центр современных методов лечения (онкологический), НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, ЦНИРРИ), а также локальных базах статистического учета. Также факт онкозаболеваемости оценивался путем прямого общения по телефону с пациентками или их родственниками в случае смерти пациентки и затем подтверждался документально. Результаты исследования суммировались и рассчитывались по данным полученным к 29 декабря 2014 года установлено. Сравнение онкологической заболеваемости в исследуемых группах в исследуемых группах определялось определением относительного риска (RR) вычислялся по формуле: RR=OR/(1-Rc+ (Rc x OR)), где RR - относительный риск, OR - отношение шансов, Rc - риск заболевания у лиц, не подвергавшихся воздействию (тиреотоксикоза). Границы доверительного интервала (ДИ) определялись как ln (RR)±1,96хSe {ln (OR)}, где Se - стандартная ошибка равная {ln (OR)}=√ (1/a+1/b+1/c+1/d), ln (ОR) - логарифм отношения шансов. Статистическая достоверность определялась методами непараметрической статистики: по критерию согласия Пирсона (хи-квадрат, χ 2) с поправкой Йетса и с поправкой на правдоподобие. Корреляционная связь между событиями определялась по критерию контингенции Пирсена (С) и V-критерию Крамера (Vk). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ По данным, полученным к окончанию эпидемиологического исследования (табл. 1), установлено, что зарегистрировано 101 (8,9 %) и 36 (3,8 %) больных и/или умерших от ЗНО в основной и группе сравнения соответственно. Таким образом, риск возникновения ЗНО у женщин с длительно протекающим гипертиреозом в анамнезе выше более 2 раз (RR=2,36; 95 % ДИ 1,63-3,42, р < 0,01; C = 0,102, Vk = 0,103), причем риск развития гормонально-зависимых опухолей составил (RR = 2,65; 95 % ДИ 1,7-4,13, р < 0,01; C = 0,114, Vk = 0,099). При анализе топической локализации новообразований (табл. 2) наиболее значимое повышение заболеваемости у женщин с гипертиреозом в анамнезе приходится на рак толстой кишки (RR = 4,48; 95 % ДИ 1,31-15,32, р < 0,01) и рак яичника (RR = 3,27; 95 % ДИ 1,58-6,76, р < 0,01). Таким образом, по данным нашего эпидемиологического исследования женщины с длительно протекающим гипертиреозом в анамнезе имеют больший риск заболеть злокачественными новообразованиями по сравнению с женщинами с эу- и гипертиреозом, причем риск гормонально-зависимых опухолей несколько выше общего онкологического риска. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Низкая эффективность лечения ЗНО, особенно распространенных форм, определяет основным приоритетом профилактическую направленность онкологии [3]. Государственной политикой РФ в виде Национального проекта «Здоровье» в рамках подпрограммы «Онкология» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями « и государственной программы «Развитие здравоохранения» до 2020 года утверждена модель регионарной программы профилактики рака, которая подразумевает формирование групп повышенного риска, что является частью комплексной профилактики злокачественных новообразований и преследует цель сохранение здоровья и работоспособности населения, а также сокращение сроков лечения и реабилитации. Исследование типа «случай-контроль» было выбрано нами исходя из того, что оно является предпочтительным и более достоверным при заболеваниях с длительным латентным периодом, полиэтиологичных заболеваниях и редких заболеваниях. Злокачественные новообразования в полной мере соответствуют первым двум критериям данного типа исследования, и частично соответствуют третьему критерию исследования, уступая по распространенности сердечно-сосудистым и инфекционным заболеваниям. В выполненном нами эпидемиологическом исследовании получены результаты, свидетельствующие о повышенном риске возникновения рака толстой кишки и рака яичника у женщин с тиреотоксикозом в анамнезе. Если факты повышения риска возникновения рака яичника встречаются в исследованиях иностранных авторов, то повышенный риск возникновения рака толстой кишки практически не описан в научной литературе. Полученные в нашем исследовании результаты возможно объяснить либо особенностями исследованной популяции (критерии включения пациенток с длительно протекающим манифестным заболеванием, этническим и гендерным составом), либо отсутствием скрининговых программ по раннему выявлению КРР во многих странах. Также обращает на себя факт повышенного риска возникновения гормонально-зависимых опухолей, что возможно объясняется способностью ТГ на клеточную мембрану через фермент-зависимые механизмы активировать α-изоформу рецептора к эстрогену (ЕR-α) в отсутствии специфического лиганда [5, 12]. С одной стороны, накопленное количество экспериментальных и клинических данных о проонкогенных свойствах тиреоидных гормонов, опосредованных за счет совокупности геномных и негеномных эффектов и обусловленных активацией их пропролиферативного и проангиогенного действия на клетки, что в рамках стохастической теории развития опухоли позволяет предположить об ускорении за счет данных эффектов «естественной истории развития опухоли» (переводе заболевания из доклинической в клиническую стадию). С другой стороны, системное провоспалительное и иммуномодулирующее действие тиреоидных гормонов с точки зрения иерархической теории развития опухоли может объяснять ускорение опухолевой диссеминации и прогрессии за счет формирования «пренишей» для стволовых опухолевых клеток. Выводы: обобщая накопленные данные экспериментальной онкологии и результаты эпидемиологических исследований, можно предположить, что своевременное выявление и лечение заболеваний ЩЖ, сопровождающихся гипертиреозом, своевременная коррекция тиреоидного статуса в данной когорте пациентов, а также формирование группы повышенного риска по возникновению новообразований является комплексом мероприятий первичной и частично вторичной онкопрофилактики ЗНО, использование которых возможно приведет к снижению онкозаболеваемости и «онкологического бремени» в популяции.

About the authors

Olga Valerievna Vlaseva

Kirov Medical Military Academy

Email: olgavlaseva@yandex.ru
Oncologist, Department of oncology

Ruslan Ivanovich Glushakov

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: glushakovruslan@gmail.com
MD, PhD, Associate professor

Ivan Viktorovich Sobolev

St. Petersburg Clinical Research Center of specialized types of medical care

Email: sobol548@inbox.ru
Oncologist, Department of gynecology

Sergei Nikolaevich Proshin

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: psnjsn@rambler.ru
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head of the Department of Pharmacology

Natalya Igorevna Tapil’skaya

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: tapnatalia@yandex.ru
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, the Department of Obstetrics and Gynecology

References

Supplementary files