Relationship between methylation of promoters of apoptosis genes in blood lymphocytes with the frequency of chromosomal aberrations and the dose of radiation

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Impaired apoptosis can have serious consequences: the accumulation of mutant cells, the development of teratogenic effects and malignant neoplasms. In this regard, the study of the mechanisms of changes in the activity of apoptosis due to methylation under the influence of long-term irradiation is urgent.

AIM: The study of the degree of methylation of gene promoters involved in the induction of apoptosis in the personnel of the Siberian Chemical Plant, exposed to long-term technogenic irradiation of ionizing radiation in the course of their professional activities.

MATERIALS AND METHODS: The study was performed on peripheral blood samples of employees of the Siberian Chemical Plant, with a total dose of external exposure from 100 to 300 mSv. Chromosomal aberrations were detected by standard karyotyping of cultured blood lymphocytes. The degree of gene promoters methylation was determined using MethylScreen technology.

RESULTS: The degree of gene methylation BIRC2, CASP3, CASP9, CIDEB, CRADD, DAPK1, DFFA, FADD, GADD45A, LTBR, TNFRSF21, TNFRSF25 ranges from 0.31 to 41.75%. A strong negative correlation was found between the degree of methylation of GADD45A (r = –0.7364, р = 0.009) with an increased frequency of aberrant cells, moderate negative correlation GADD45A (r = –0.6347, р = 0.035) with an increased frequency of dicentric chromosomes, moderate negative correlation CASP9 (r = –0.6606, р = 0.026), and strong negative correlation CIDEB (r = –0.7982, р = 0.003) with an increased frequency of chromatid fragments. A moderate negative correlation of the methylation degree of CASP9 (r = –0.6636, р = 0.026), and CIDEB (r = –0.6636, р = 0.026) with the total dose of external exposure was shown.

CONCLUSIONS: The decrease in the level of apoptosis at doses of 100–300 mSv can be explained by the achievement of the demethylation threshold for the promoters of the proapoptotic genes GADD45A, CASP9, CIDEB. This once again testifies in favor of the threshold model of the dependence of the radiation effect on the radiation dose.

About the authors

Daria S. Isubakova

Seversk Biophysical Research Center of the Federal Medical-Biological Agency

Author for correspondence.
Email: isubakova.daria@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5032-9096
SPIN-code: 5196-7471

Research Associate, Department of Molecular and Cellular Radiobiology

Russian Federation, Seversk

Olga S. Tsymbal

Seversk Biophysical Research Center of the Federal Medical-Biological Agency

Email: olga-tsymbal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2311-0451
SPIN-code: 6194-6434

Research Associate, Department of Molecular and Cellular Radiobiology

Russian Federation, Seversk

Nikolai V. Litviakov

Seversk Biophysical Research Center of the Federal Medical-Biological Agency; Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Science

Email: nvlitv72@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0714-8927
SPIN-code: 2546-0181

Dr. Sci. (Biol.), Leading Research Associate, Department of Molecular and Cellular Radiobiology

Russian Federation, Seversk; Tomsk

Ivan V. Milto

Seversk Biophysical Research Center of the Federal Medical-Biological Agency; Siberian State Medical University

Email: milto_bio@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9764-4392
SPIN-code: 4919-2033

Dr. Sci. (Biol.), Assistant Professor, Department Head, Department of Molecular and Cellular Radiobiology

Russian Federation, Seversk; Tomsk

Ravil M. Takhauov

Seversk Biophysical Research Center of the Federal Medical-Biological Agency; Siberian State Medical University

Email: niirm2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1994-957X
SPIN-code: 5254-2461

Dr. Sci. (Med.), Professor, Director

Russian Federation, Seversk; Tomsk

References

  1. Goodhead DT. Initial events in the cellular effects of ionizing radiations: clustered damage in DNA. Int J Radiat Biol. 1994;65(1):7–17. doi: 10.1080/09553009414550021
  2. Pendina AA, Grinkevich VV, Kuznetsova TV, Baranov VS. DNA metylation as one of the main mechanisms of gene activity regulation. Ecological genetics. 2004;2(1):27–37. (In Russ.) doi: 10.17816/ecogen2127-37
  3. Kozlov VA. Methylation of cellular DNA and pathology of the organism. Medical Immunology (Russia). 2008;10(4–5):307–318. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2008-4-5-307-318
  4. Kuz’mina NS, Myazin AE, Lapteva NSh, Rubanovich AV. Izuchenie aberrantnogo metilirovaniya v leikotsitakh krovi likvidatorov avarii na CHaEhS. Radiation biology. Radioecology. 2014;54(2):127–139. (In Russ.) doi: 10.7868/S0869803114020064
  5. Kuzmina NS, Lapteva NSh, Rusinova GG, et al. Dose dependence of hypermethylation of gene promoters in blood leukocytesin humans occupationally exposed to external γ-radiation. Radiation biology. Radioecology. 2018;58(6):581–588. (In Russ.) doi: 10.1134/S0869803118060073
  6. Kim J-G, Bae J-H, Kim J-A, et al. Combination effect of epigenetic regulation and ionizing radiation in colorectal cancer cells. PLoS One. 2014;9(8): e105405. doi: 10.1371/journal.pone.0105405
  7. Takhauov RM, Karpov AB, Zerenkov AG, et al. Mediko-dozimetricheskii registr personala Sibirskogo khimicheskogo kombinata — baza dlya otsenki ehffektov khronicheskogo oblucheniya. Radiation biology. Radioecology. 2015;55(5):467–473. (In Russ.) doi: 10.7868/S0869803115050124
  8. Erdtmann L, Franck N, Lerat H, et al. The hepatitis C virus NS2 protein is an inhibitor of CIDE-B-induced apoptosis. J Biol Chem. 2003;278(20):18256–18264. doi: 10.1074/jbc.M209732200
  9. Cai H, Yao W, Li L, et al. Cell-death-inducing DFFA-like effector B contributes to the assembly of hepatitis C virus (HCV) particles and interacts with HCV NS5A. Sci Rep. 2016;6:27778. doi: 10.1038/srep27778
  10. Yu M, Wang H, Zhao J, et al. Expression of CIDE proteins in clear cell renal cell carcinoma and their prognostic significance. Mol Cell Biochem. 2013;378(1):145–151. doi: 10.1007/s11010-013-1605-y
  11. Fialkova V, Vidomanova E, Balharek T, et al. DNA methylation as mechanism of apoptotic resistance development in endometrial cancer patients. Gen Physiol Biophys. 2017;36(5):521–529. doi: 10.4149/gpb_2017032
  12. Shalini S, Dorstyn L, Dawar S, Kumar S. Old, new and emerging functions of caspases. Cell Death Differ. 2015;22:526–539. doi: 10.1038/cdd.2014.216
  13. Vasin MV, Ushakov IB. Potential ways of increase in bogy resistance to damaging actionof ionizing radiation with the aids of radiomitigators. Uspekhi sovremennoi biologii. 2019;139(3):235–253. (In Russ.) doi: 10.1134/S0042132419030098
  14. Zhang Y, Dimtchev A, Dritschilo A, Jung M. Ionizing Radiation-induced Apoptosis in Ataxia-Telangiectasia Fibroblasts: Roles of caspase-9 and cellular inhibitor of apoptosis protein-1. J Biol Chem. 2001;276(31):28842–28848. doi: 10.1074/jbc.M010525200
  15. Andollo N, Boyano MD, Andrade R, et al. Structural and functional preservation of specific sequences of DNA and mRNA in apoptotic bodies from ES cells. Apoptosis. 2005;10(2):417–428. doi: 10.1007/s10495-005-0815-5
  16. Tamura RE, de Vasconcellos JF, Sarkar D, et al. GADD45 proteins: central players in tumorigenesis. Curr Mol Med. 2012;12(5):634–651. doi: 10.2174/156652412800619978
  17. Liebermann DA, Tront JS, Sha X, et al. GADD45 stress sensors in malignancy and leukemia. Crit Rev Oncog. 2011;16(1–2):129–140. doi: 10.1615/critrevoncog.v16.i1-2.120
  18. Yang Z, Song L, Huang C. GADD45 proteins as critical signal transducers linking NF-kappaB to MAPK cascades. Cancer Drug Targets. 2009;9(8):915–30. doi: 10.2174/156800909790192383
  19. Liebermann DA, Hoffman B. GADD45 in the response of hematopoietic cells to genotoxic stress. Blood Cells Mol Dis. 2007;39(3): 329–335. doi: 10.1016/j.bcmd.2007.06.006
  20. Gupta M, Gupta SK, Hoffman B, Liebermann DA. GADD45a and GADD45b protect hematopoietic cells from UV-induced apoptosis via distinct signaling pathways, including p38 activation and JNK inhibition. J Biol Chem. 2006;281(26):17552–17558. doi: 10.1074/jbc.M600950200
  21. Gupta M, Gupta SK, Balliet AG, et al. Hematopoietic cells from GADD45a- and GADD45b-deficient mice are sensitized to genotoxic-stress-induced apoptosis. Oncogene. 2005;24(48):7170–7179. doi: 10.1038/sj.onc.1208847
  22. Barreto G, Schäfer A, Marhold J, et al. Gadd45a promotes epigenetic gene activation by repair-mediated DNA demethylation. Nature. 2007;445:671–675. doi: 10.1038/nature05515
  23. Fornace AJ Jr, Alamo I Jr, Hollander MC. DNA damage-inducible transcripts in mammalian cells. PNAS. 1988;85(23):8800–8804. doi: 10.1073/pnas.85.23.8800
  24. Hollander MC, Alamo I, Jackman J, et al. Analysis of the mammalian gadd45 gene and its response to DNA damage. J Biol Chem. 1993;268(32):24385–24393. doi: 10.1016/S0021-9258(20)80537-7
  25. Shaposhnikov MV, Plyusnina EN, Plyusnin SN, et al. Analysis of gene expression patterns as a method for detecting low doses of ionizing radiation, formaldehyde and dioxins. Theoretical and Applied Ecology. 2013;(2):25–33. (In Russ.) doi: 10.25750/1995-4301-2013-2-025-033
  26. Goldberg Z, Schwietert CW, Lehner B, et al. Effects of low-dose ionizing radiation on gene expression in human skin biopsies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58(2):567–574. doi: 10.1016/j.ijrobp.2003.09.033
  27. Litvyakov NV, Takhauov RM, Ageeva AM, et al. Caspase-3 activity of blood lymphocytes in radiation exposed persons. Medical Radiology and Radiation Safety. 2009;54(6):41–48. (In Russ.)

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2022 Eco-Vector


 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».