Связь метилирования промоторов генов апоптоза в лимфоцитах крови с частотой хромосомных аберраций и дозой облучения

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Исследована степень метилирования промоторов генов, участвующих в реализации апоптоза, и частоты хромосомных аберраций в лимфоцитах крови работников, подвергавшихся в процессе профессиональной деятельности долговременному внешнему облучению (γ-излучение). Исследование выполнено на образцах крови работников Сибирского химического комбината с суммарной дозой внешнего облучения от 100 до 300 мЗв. Хромосомные аберрации выявляли методом стандартного цитогенетического анализа лимфоцитов крови. Определение степени метилирования промоторов генов проводили с использованием технологии MethylScreen.

Для всех обследованных лиц степень метилирования промоторов генов-индукторов апоптоза находилась в диапазоне от 0,31 до 41,75 %. Определена степень метилирования генов BIRC2, CASP3, CASP9, CIDEB, CRADD, DAPK1, DFFA, FADD, GADD45A, LTBR, TNFRSF21 и TNFRSF25. Обнаружена сильная отрицательная корреляция степени метилирования GADD45A (r = –0,7364, р = 0,009) с повышенной частотой аберрантных клеток, умеренная отрицательная корреляция GADD45A (r = –0,6347, р = 0,035) с повышенной частотой дицентрических хромосом, умеренная отрицательная корреляция CASP9 (r = –0,6606, р = 0,026) и сильная отрицательная корреляция CIDEB (r = –0,7982, р = 0,003) с повышенной частотой хроматидных фрагментов. Показана умеренная отрицательная корреляция степени метилирования CASP9 (r = –0,6636, р = 0,026) и CIDEB (r = –0,6636, р = 0,026) с суммарной дозой внешнего облучения.

Снижение уровня апоптоза при дозах облучения 100–300 мЗв можно объяснить достижением порога деметилирования промоторов проапоптотических генов GADD45A, CASP9, CIDEB, что свидетельствует в пользу пороговой модели зависимости радиационного эффекта от дозы облучения.

Об авторах

Дарья Сергеевна Исубакова

Северский биофизический научный центр Федерального медико-биологического агентства

Автор, ответственный за переписку.
Email: isubakova.daria@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5032-9096
SPIN-код: 5196-7471

научн. сотр., отдел молекулярной и клеточной радиобиологии

Россия, Северск

Ольга Сергеевна Цымбал

Северский биофизический научный центр Федерального медико-биологического агентства

Email: olga-tsymbal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2311-0451
SPIN-код: 6194-6434

научн. сотр., отдел молекулярной и клеточной радиобиологии

Россия, Северск

Николай Васильевич Литвяков

Северский биофизический научный центр Федерального медико-биологического агентства; Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: nvlitv72@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0714-8927
SPIN-код: 2546-0181

д-р биол. наук, вед. научн. сотр., отдел молекулярной и клеточной радиобиологии

Россия, Северск; Томск

Иван Васильевич Мильто

Северский биофизический научный центр Федерального медико-биологического агентства; Сибирский государственный медицинский университет

Email: milto_bio@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9764-4392
SPIN-код: 4919-2033

д-р биол. наук, доцент, руководитель отдела, отдел молекулярной и клеточной радиобиологии

Россия, Северск; Томск

Равиль Манихович Тахауов

Северский биофизический научный центр Федерального медико-биологического агентства; Сибирский государственный медицинский университет

Email: niirm2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1994-957X
SPIN-код: 5254-2461

д-р мед. наук, профессор, директор

Россия, Северск; Томск

Список литературы

  1. Goodhead D.T. Initial events in the cellular effects of ionizing radiations: clustered damage in DNA // Int J Radiat Biol. 1994. Vol. 65, No. 1. P. 7–17. doi: 10.1080/09553009414550021
  2. Пендина А.А., Гринкевич В.В., Кузнецова Т.В., и др. Метилирование ДНК — универсальный механизм регуляции активности генов // Экологическая генетика. 2004. Т. 2, № 1. С. 27–37. doi: 10.17816/ecogen2127-37
  3. Козлов В.А. Метилирование ДНК клетки и патология организма // Медицинская иммунология. 2008. Т. 10, № 4–5. С. 307–318. doi: 10.15789/1563-0625-2008-4-5-307-318
  4. Кузьмина Н.С., Мязин А.Е., Лаптева Н.Ш., Рубанович А.В. Изучение аберрантного метилирования в лейкоцитах крови ликвидаторов аварии на ЧАЭС // Радиационная биология. Радиоэкология. 2014. Т. 54, № 2. С. 127–139. doi: 10.7868/S0869803114020064
  5. Кузьмина Н.С., Лаптева Н.Ш., Русинова Г.Г., и др. Дозовая зависимость гиперметилирования промоторов генов в лейкоцитах крови лиц, подвергшихся внешнему воздействию γ-излучения // Радиационная биология. Радиоэкология. 2018. Т. 58, № 6. С. 581–588. doi: 10.1134/S0869803118060073
  6. Kim J.-G., Bae J.-H., Kim J.-A., et al. Combination effect of epigenetic regulation and ionizing radiation in colorectal cancer cells // PLoS One. 2014. Vol. 9, No. 8. ID e105405. doi: 10.1371/journal.pone.0105405
  7. Тахауов Р.М., Карпов А.Б., Зеренков А.Г., и др. Медико-дозиметрический регистр персонала Сибирского химического комбината — база для оценки эффектов хронического облучения // Радиационная биология. Радиоэкология. 2015. Т. 55, № 5. С. 467–473. doi: 10.7868/S0869803115050124
  8. Erdtmann L., Franck N., Lerat H., et al. The hepatitis C virus NS2 protein is an inhibitor of CIDE-B-induced apoptosis // J Biol Chem. 2003. Vol. 278, No. 20. P. 18256–18264. doi: 10.1074/jbc.M209732200
  9. Cai H., Yao W., Li L., et al. Cell-death-inducing DFFA-like effector B contributes to the assembly of hepatitis C virus (HCV) particles and interacts with HCV NS5A // Sci Rep. 2016. Vol. 6. ID 27778. doi: 10.1038/srep27778
  10. Yu M., Wang H., Zhao J., et al. Expression of CIDE proteins in clear cell renal cell carcinoma and their prognostic significance // Mol Cell Biochem. 2013. Vol. 378, No. 1. P. 145–151. doi: 10.1007/s11010-013-1605-y
  11. Fialkova V., Vidomanova E., Balharek T., et al. DNA methylation as mechanism of apoptotic resistance development in endometrial cancer patients // Gen Physiol Biophys. 2017. Vol. 36, No. 5. P. 521–529. doi: 10.4149/gpb_2017032
  12. Shalini S., Dorstyn L., Dawar S., Kumar S. Old, new and emerging functions of caspases // Cell Death Differ. 2015. Vol. 22. P. 526–539. doi: 10.1038/cdd.2014.216
  13. Васин М.В., Ушаков И.Б. Потенциальные пути повышения устойчивости организма к поражающему действию ионизирующего излучения с помощью радиомитигаторов // Успехи современной биологии. 2019. Т. 139, № 3. С. 235–253. doi: 10.1134/S0042132419030098
  14. Zhang Y., Dimtchev A., Dritschilo A., Jung M. Ionizing Radiation-induced Apoptosis in Ataxia-Telangiectasia Fibroblasts: Roles of caspase-9 and cellular inhibitor of apoptosis protein-1 // J Biol Chem. 2001. Vol. 276, No. 31. P. 28842–28848. doi: 10.1074/jbc.M010525200
  15. Andollo N., Boyano M.D., Andrade R., et al. Structural and functional preservation of specific sequences of DNA and mRNA in apoptotic bodies from ES cells // Apoptosis. 2005. Vol. 10, No. 2. P. 417–428. doi: 10.1007/s10495-005-0815-5
  16. Tamura R.E., de Vasconcellos J.F., Sarkar D., et al. GADD45 proteins: central players in tumorigenesis // Curr Mol Med. 2012. Vol. 12, No. 5. P. 634–651. doi: 10.2174/156652412800619978
  17. Liebermann D.A., Tront J.S., Sha X., et al. GADD45 stress sensors in malignancy and leukemia // Crit Rev Oncog. 2011. Vol. 16, No. 1–2. P. 129–140. doi: 10.1615/critrevoncog.v16.i1-2.120
  18. Yang Z., Song L., Huang C. GADD45 proteins as critical signal transducers linking NF-kappaB to MAPK cascades // Cancer Drug Targets. 2009. Vol. 9, No. 8. P. 915–30. doi: 10.2174/156800909790192383
  19. Liebermann D.A., Hoffman B. GADD45 in the response of hematopoietic cells to genotoxic stress // Blood Cells Mol Dis. 2007. Vol. 39, No. 3. P. 329–335. doi: 10.1016/j.bcmd.2007.06.006
  20. Gupta M., Gupta S.K., Hoffman B., Liebermann D.A. GADD45a and GADD45b protect hematopoietic cells from UV-induced apoptosis via distinct signaling pathways, including p38 activation and JNK inhibition // J Biol Chem. 2006. Vol. 281, No. 26. P. 17552–17558. doi: 10.1074/jbc.M600950200
  21. Gupta M., Gupta S.K., Balliet A.G., et al. Hematopoietic cells from GADD45a- and GADD45b-deficient mice are sensitized to genotoxic-stress-induced apoptosis // Oncogene. 2005. Vol. 24, No. 48. P. 7170–7179. doi: 10.1038/sj.onc.1208847
  22. Barreto G., Schäfer A., Marhold J., et al. Gadd45a promotes epigenetic gene activation by repair-mediated DNA demethylation // Nature. 2007. Vol. 445. P. 671–675. doi: 10.1038/nature05515
  23. Fornace A.J. Jr, Alamo I. Jr, Hollander M.C. DNA damage-inducible transcripts in mammalian cells // PNAS. 1988. Vol. 85, No. 23. P. 8800–8804. doi: 10.1073/pnas.85.23.8800
  24. Hollander M.C., Alamo I., Jackman J., et al. Analysis of the mammalian gadd45 gene and its response to DNA damage // J Biol Chem. 1993. Vol. 268, No. 32. P. 24385–24393. doi: 10.1016/S0021-9258(20)80537-7
  25. Шапошников М.В., Плюснина Е.Н., Плюснин С.Н., и др. Анализ экспрессии генов как метод детектирования малых доз ионизирующих излучений, формальдегида и диоксинов // Теоретическая и прикладная экология. 2013. № 2. С. 25–33. doi: 10.25750/1995-4301-2013-2-025-033
  26. Goldberg Z., Schwietert C.W., Lehner B., et al. Effects of low-dose ionizing radiation on gene expression in human skin biopsies // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. Vol. 58, No. 2. P. 567–574. doi: 10.1016/j.ijrobp.2003.09.033
  27. Литвяков Н.В., Тахауов Р.М., Агеева А.М., и др. Активность каспазы-3 в лимфоцитах крови у лиц, подвергавшихся облучению // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2009. Т. 54, No. 6. С. 41–48.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Эко-Вектор", 2022


 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах