Том 19, № 1 (2021)

Обзор литературы посвящен исследованию механизмов кардиопротективного действия нового класса сахароснижающих препаратов глифлозинов, ингибирующих совместный транспорт натрия и глюкозы в проксимальных отделах почечных канальцев. Проведенные крупномасштабные клинические испытания последних лет продемонстрировали благоприятное влияние этих соединений не только в отношении гликемического контроля, но и прогрессирования сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом. Анализ литературных данных показывает, что рассматриваемый эффект обусловлен как положительным системным кардиоваскулярным, так и прямым кардиотропным действием препаратов. В первой части обзора рассматривается системное влияние препаратов, включающее их диуретическое, натрийуретическое и антигипертензивное действие, повышение гематокрита, сосудистые эффекты, обеспечивающие влияние на артериальную жесткость, тонус гладкой мускулатуры и эндотелиальную дисфункцию. Отдельно обсуждаются метаболические эффекты ингибиторов котранспорта натрия и глюкозы 2-го типа, в том числе повышение липолиза, роль глюкагона и активации кетогенеза и их вклад в развитие вероятного кардиопротективного действия.

Гиполипидемическая терапия — один из неотъемлемых компонентов для ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В связи с этим основной задачей современных исследований стал поиск новых мишеней для создания дополнительных эффективных групп гиполипидемических препаратов. В 2003 г. канадские и французские исследовательские группы под руководством N. Seidah и M. Abifadel открыли новый фермент — пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), который, как потом выяснилось, играет важную роль в обмене липидов. Основной механизм действия PCSK9 заключается в регулировании плотности рецепторов липопротеинов низкой плотности (рЛПНП) в клеточной мембране гепатоцитов. Повышенная активность PCSK9 значительно ускоряет деградацию рЛПНП и приводит к увеличению концентрации атерогенных классов липопротеинов — липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). А пониженная активность PCSK9, напротив, сопровождается уменьшением концентрации ЛПНП и снижением риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Второй недавно обнаруженный и менее изученный механизм протеарогенного действия PCSK9 заключается в усилении воспалительных процессов в атеросклеротической бляшке. Учитывая данный неблагоприятный вклад PCSK9 в развитие и прогрессирование атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, основной задачей исследователей стала разработка препаратов, ингибирующих этот фермент. К настоящему времени было разработано несколько новых групп препаратов, нацеленных на этапы биосинтеза и функцию PCSK9. В этой статье мы подробно сосредоточимся на обсуждении механизмов действия и эффективности следующих групп гиполипидемических препаратов: анти-PCSK9 моноклональных антителах (алирокумаб, эволокумаб), малых интерферирующих рибонуклеиновых кислотах (инклисиран) и антисмысловых нуклеотидах.

Цель. Исследовать влияние амтизола, 2-аминобензотиазола (2-АБТ) и 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола (ВМ-606) на устойчивость самцов беспородных мышей к острой гипоксии с гиперкапнией в условиях изолированного функционирования одного из полушарий, а также обеих гемисфер головного мозга.

Методы. Использовали модель острой гипоксии с гиперкапнией («баночная» гипоксия) у мышей одной массы, определяли время жизни всех животных. Временное выключение коры одного из полушарий или обеих гемисфер достигали путем эпидуральной аппликации фильтровальной бумажки, смоченной 25 % раствором хлорида калия, создавая распространяющуюся депрессию по Leao. В качестве фармакологических анализаторов использовали амтизол, 2-аминобензотиазол (2-АБТ) и 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индол (ВМ-606) в эквимольных дозах 25, 32,5 и 50 мг/кг соответственно, соединения вводили внутрибрюшинно за 30 мин до гипоксического эпизода.

Результаты. Показано, что в отличие от амтизола 2-АБТ и ВМ-606 увеличивают время жизни опытных животных при отключении любого полушария. Применение препаратов при отключении обеих гемисфер выявило, что амтизол имеет примерно равное действие на мозг и остальной организм, у 2-АБТ антигипоксическая активность на 1/3 связана с мозгом, у ВМ-606 — исключительно с мозгом.

Заключение. Использованная в данной работе экспериментальная модель позволяет достаточно легко оценить действие либо одного препарата или сравнить несколько лекарственных препаратов, их роль в работе полушарий мозга, на какую часть выборки – высокоустойчивых или низкоустойчивых к гипоксии – они оказывают наибольшее воздействие.

Исследовано действие анксиолитиков бензодиазепинового ряда у Danio rerio на примере феназепама после предъявления хищника. Использовали тест новизны: рыбу помещали сначала в мерный стакан с растворенным фармакологическим веществом (или Н₂О), а затем в просмотровый аквариум на 6 мин, где автоматически регистрировали траекторию движения, длину пути, число перемещений в верхнюю часть аквариума, время пребывания в нижней части аквариума, число и время паттерна «фризинг». Показано, что в ответ на новизну помещения в просмотровый аквариум рыбы реагируют погружением на дно, увеличением фризинга и снижением числа перемещений в верхнюю половину аквариума. На фоне введения феназепама рыбы находились уже не только в нижней, но и в верхней части просмотрового аквариума. Средняя длина пути существенно не изменялась в диапазоне использованных доз. Число и время паттерна «фризинг», а также время пребывания в нижней части аквариума снижались более чем в 2 раза по сравнению с контрольной группой животных и проявляли дозозависимый эффект. Число перемещений в верхнюю часть аквариума за опыт существенно увеличивалось с 1 в контроле до 57 при использовании феназепама в дозе 1 мг/л. Предъявление хищника Hypsophrys nicaraguensis вызывало у Danio rerio увеличение числа фризингов (временного обездвиживания) и снижение длины траектории движения в просмотровом аквариуме для оценки новизны по сравнению с контрольной группой. Феназапам в дозе 1 мг/л снимал эффекты от предъявления хищника, проявляя при этом типичное для него действие: число перемещений в верхнюю часть аквариума за опыт существенно увеличивалось до 30; в 2 раза снижалось время в нижней части аквариума. Сделан вывод о высокой чувствительности теста стресса новизны и теста с хищником для изучения тревожно-фобических реакций у Danio rerio.

Острая кровопотеря — наиболее частая причина смерти в вооруженных конфликтах. Во время Великой Отечественной войны 37,2 % раненых погибли на поле боя от острой кровопотери и ее последствий. По статистике военных хирургов в локальных войнах последних десятилетий процент погибших от кровотечения на поле боя сохранялся довольно высоким: в Афганистане 43 % из-за несвоевременно оказанной первой медицинской помощи при огнестрельных и минно-взрывных ранениях, из них 27 % умерли от острой кровопотери. Во время контртеррористических операций на Северном Кавказе острая кровопотеря стала причиной смерти в 26,6 % случаев. Анализ вооруженных конфликтов последних лет показывает, что основными причинами смерти на поле боя остаются последствия проникающих ранений, в частности кровопотеря с сочетанными черепно-мозговыми травмами различного генеза. Вопрос обезболивания при дефиците объема циркулирующей крови, а также при продолжающемся кровотечении представляется сложным ввиду необходимости предотвращения развития шоковых состояний на фоне возможных побочных эффектов анестезии. В работе представлены фармакометрические и токсикометрические характеристики модельного агониста опиоидных рецепторов при острой кровопотере умеренной степени гиповолемии в эксперименте. Показано при этом повышение чувствительности белых крыс и кроликов к внутривенной анестезии по критериям глубокой анестезии в 7,3 и 7,5 раз соответственно; отсутствие изменений по критерию летальности при острой кровопотере умеренной степени гиповолемии. Выявлено уменьшение быстродействия и увеличение продолжительности эффекта глубокой анестезии при гиповолемии после внутривенного введения модельного агониста опиоидных рецепторов в дозах 1 ED₅₀. Произведена оценка широты терапевтического действия модельного агониста опиоидных рецепторов, по результатам которого выявлено увеличение данного показателя. Показана необходимость уточнения анестезиологического пособия при более тяжелых вариациях политравмы с кровопотерей.

Обзор литературы показывает, что температурная фармакология — это новое научно-практическое направление в фармакологии, в котором локальное воздействие лекарственных средств на отдельные ткани, органы или части тела реализуется при определенной локальной температуре. Это направление сформировалось в России в конце XX в. благодаря тому, что такие великие хирурги, как В.А. Неговский, Е.Н. Мешалкин и В.И. Шумаков, доказали в клинических условиях, что гипотермия продлевает сохранность головного мозга, сердца и почек при отсутствии артериальной крови и/или кислорода. Затем под влиянием успешного применения локальной гипотермии с лечебной целью в таких областях, как реаниматология, трансплантология и хирургическое лечение болезней сердца и магистральных сосудов, началось изучение механизма действия локальной гипотермии как лекарства. Интенсивные исследования в этом направлении начались в 1981 г. на кафедре фармакологии Ижевского медицинского института. В последующие годы были изучены особенности местного действия локальной гипотермии, лекарств и их комбинаций на митохондрии, кровь, кровеносные сосуды, миокард, кишечник и конечности экспериментальных животных и пациентов в норме, а также при гипоксии и ишемии. Очень скоро результаты исследований позволили вскрыть основные механизмы действия локальной гипотермии и закономерности температурной зависимости местного действия лекарств. Это позволило изобрести несколько оригинальных способов фармакохолодовых и фармакотепловых воздействий, повышающих эффективность лечения артериальной непроходимости конечностей, воспалительных процессов и паренхиматозных кровотечений. Указывается, что основные положения температурной фармакологии были сформулированы к 1988 г. Показана хронология разрешения возникавших в то время противоречий между распространенным общественным мнением и новыми представлениями о роли локальной температуры в механизме локального действия лекарственных средств при гипоксии, ишемии, воспалении органов и тканей и кровотечении. Показаны достижения и перспективы развития температурной фармакологии в медицине, биологии, фармакологии и фармации.

На крысах линии Wistar исследовали противострессорное действие экстракта Fornicium uniflorum на фоне хронического непредсказуемого стресса. Стрессовые расстройства у крыс определяли с помощью тестов «открытое поле», «крестообразный приподнятый лабиринт», «принудительное плавание», модели подвешивания за хвост, сахарозного теста, а также по изменениям весовых показателей органов-мишеней стресса. Курсовое введение крысам экстракта F. uniflorum в условиях хронического стресса препятствовало развитию поведенческих расстройств: показатели горизонтальной и вертикальной двигательной активности и норкового рефлекса в тесте «открытое поле» были соответственно в 1,5, 4 и 2,5 раза выше по сравнению с показателями контрольных крыс (без лечения) (p < 0,05); время пребывания в открытых рукавах крестообразного приподнятого лабиринта и количество заходов в них были соответственно в 3 и 8,5 раз больше показателей контрольных крыс (p < 0,05); время иммобильности крыс в тесте «принудительное плавание» и модели подвешивания за хвост были в 2 и 3 раза меньше, чем в контроле; объем потребления крысами раствора сахарозы в сахарозном тесте был в 1,4 раз больше по сравнению с контролем (p < 0,05), что свидетельствовало об антидепрессивной активности испытуемого средства. У крыс, получавших F. uniflorum не отмечали изменений относительной массы органов-мишеней стресса в отличие от контроля (p < 0,05). Следовательно, курсовое введение F. uniflorum оказывает противострессовый и антидепрессивный эффект при хроническом непредсказуемом стрессе.

Феназепам и мелатонин отчетливо ослабляют тревожность у стрессированных крыс, и их анксиолитическое действие усиливается при совместном введении. Мелатонин также ограничивает индуцированное стрессом повышение симпатической активности и устраняет дисрегуляторное влияние феназепама на основные показатели вариативности сердечного ритма.

2-Замещенные гидрокси- и метоксифенильные производные хиназолин-4(3Н)-она в дозах 0,1 и 0,2 от молекулярной массы в мг/кг снижают эмоциональную реактивность крыс, оказывая антистрессорное действие при тестировании в приподнятом крестообразном лабиринте, открытом поле, при многопараметровой оценке поведения.

Многочисленными исследованиями доказана патогенетическая связь стресса и развитие широкого спектра заболеваний. Вклад стресса в развитие соматических заболеваний общеизвестен, но сильно недооценен, поскольку лечение стресса и коррекция его последствий представляется важным аспектом в профилактике и лечении любых, даже инфекционных, заболеваний, что было доказано в период пандемии COVID-19 в 2020 г. Внедрение в широкую медицинскую практику индивидуальных устройств мобильной медицины (M-Health) позволяет обеспечить не только удаленный контроль состояния пациента, но и проводить дистанционное лечение, с подбором и коррекцией медикаментозной терапии на основании объективных биометрических данных.