Докинг высокоселективных пептидных лигандов 5-HT2A/C-рецепторов с антипсихотической активностью

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Поиск новых лигандов, селективных для различных подтипов 5-HT2-рецепторов, представляет собой важную научно-практическую задачу для экспериментальной психофармакологии и клинической медицины. Большинство существующих антагонистов 5-HT2A- и 5-HT2С-подтипов обладают необходимыми противотревожными и антипсихотическими свойствами. При этом они частично селективны к 5-НТ2В-рецепторам, активация которых приводит к кардиотоксичным побочным эффектам, что существенно ограничивает клиническое применение данных лекарственных средств.

Для поиска новых высокоселективных лигандов 5-HT2A/C-рецепторов предложен алгоритм проведения скрининга in silico с использованием показателей PScore.Max и Affinity.maxPScore, учитывающих сродство низкомолекулярных соединений к каждому подтипу 5-HT2-рецепторов. В качестве новых перспективных лекарственных средств с антипсихотической активностью рассматриваются циклические физиологически активные вещества пептидной природы. На основе библиотеки CXXC, за счет наращивания пептидной цепи, для дальнейших исследований in vitro отобран ряд циклопептидов с высокой селективностью структуры к целевым сайтам связывания.

Также установлено, что, в качестве перспективных направлений повышения селективности пептидных лигандов к 5-HT2A/C-рецепторам, следует рассматривать при формировании стартовой библиотеки докинга введение непротеиногенных аминокислот, выбор которых будет обусловлен природой взаимодействий между референтными лигандами и аминокислотными остатками сайта связывания.

Об авторах

Анастасия Борисовна Орлова

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: gniiivm_15@mil.ru
SPIN-код: 6062-6074

младший научный сотрудник Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Россия, Санкт Петербург

Алевтина Митрофановна Свентицкая

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Email: gniiivm_15@mil.ru

младший научный сотрудник Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Россия, Санкт Петербург

Николай Григорьевич Венгерович

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации; Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: nikolai.vengerovich@pharminnotech.com
ORCID iD: 0000-0003-3219-341X

д-р мед. наук, заместитель начальника научного отдела Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации; профессор кафедры промышленной экологии Санкт-Петербургского государственного химико-фармацевтического университета Министерства здравоохранения Российской Федерации

Россия, Санкт Петербург; Санкт Петербург

Александр Сергеевич Никифоров

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Email: gniiivm_15@mil.ru

д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Россия, Санкт Петербург

Игорь Михайлович Иванов

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Email: gniiivm_15@mil.ru
SPIN-код: 1518-3306

канд. мед. наук, начальник научного отдела Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Россия, Санкт Петербург

Юлия Александровна Прошина

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Email: gniiivm_15@mil.ru

научный сотрудник научно-исследовательского отдела Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Россия, Санкт Петербург

Список литературы

  1. Palacios JM, Pazos A, Hoyer D. A short history of the 5-HT2C receptor: from the choroid plexus to depression, obesity and addiction treatment. Psychopharmacology. 2017; 234 (9–10): 1395–1418. doi: 10.1007/s00213-017-4545-5.
  2. Roth BL. Drugs and valvular heart disease. N Engl J Med. 2007; 356 (1): 6–9. doi: 10.1056/NEJMp068265.
  3. Papoian T, Jagadeesh G, Saulnier M, et al. Regulatory Forum Review*: Utility of in Vitro Secondary Pharmacology Data to Assess Risk of Drug-induced Valvular Heart Disease in Humans: Regulatory Considerations. Toxicol Pathol. 2017; 45 (3): 381–8. doi: 10.1177/0192623317690609.
  4. Morris GM, Huey R, Lindstrom W, et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. 2009; 30 (16): 2785–91. doi: 10.1002/jcc.21256.
  5. Duffy FJ, Verniere M, Devocelle M, et al. CycloPs: generating virtual libraries of cyclized and constrained peptides including nonnatural amino acids. J Chem Inf Model. 2011; 51 (4): 829–36. doi: 10.1021/ci100431r.
  6. Trott O, Olson AJ. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading. Journal of Computational Chemistry. 2010; 31 (2): 455–61. doi: 10.1002/jcc.21334.
  7. Salentin S, Schreiber S, Haupt VJ. PLIP: fully automated protein-ligand interaction profiler. Nucleic Acids Res. 2015; 43 (W1): W443–W447. doi: 10.1093/nar/gkv315.
  8. Kimura KT, Asada H, Inoue A, et al. Structures of the 5-HT2A receptor in complex with the antipsychotics risperidone and zotepine. Nat Struct Mol Biol. 2019; 26 (2): 121–8. doi: 10.1038/s41594-018-0180-z.
  9. McCorvy JD, Wacker D, Wang S, et al. Structural determinants of 5-HT2B receptor activation and biased agonism. Nat Struct Mol Biol. 2018; 25 (9): 787–96. doi: 10.1038/s41594-018-0116-7.
  10. Peng Y, McCorvy JD, Harpsoe K, et al. 5-HT2C Receptor Structures Reveal the Structural Basis of GPCR Polypharmacology. Cell. 2018; 172 (4): 719–30.e14. doi: 10.1016/j.cell.2018.01.001.
  11. VinaConfigBuilder. GitHub [Internet]. 2021. Available from: https://github.com/DeBob-git/VinaConfigBuilder.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Трехмерная визуализация взаимодействия рисперидона с аминокислотными остатками 5HT2А-рецептора в цепи В (модель 6A93)

Скачать (1MB)
Метаданные
3. Рис. 2. Трехмерная визуализация взаимодействия метилэргоновина с аминокислотными остатками 5HT2B-рецептора (модель 6DRY)

Скачать (1024KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Трехмерная визуализация взаимодействия ритансерина с аминокислотными остатками 5-HT2С-рецептора (модель 6BQH)

Скачать (994KB)
Метаданные

© Орлова А.Б., Свентицкая А.М., Венгерович Н.Г., Никифоров А.С., Иванов И.М., Прошина Ю.А., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».