Docking of highly selective 5-HT2A/C receptor peptide ligands with antipsychotic activity

封面

如何引用文章

全文:

详细

Search for new ligands selective to different subtypes of 5-HT2 receptors is an important scientific and practical problem for experimental psychopharmacology and clinical medicine. The majority of existing antagonists of the 5-HT2A and 5-HT2C subtypes possess all necessary anti-anxiety and antipsychotic properties, though they are partially selective to 5-HT2B receptors. Their activation leads to cardiotoxic side effects, so it significantly limits clinical application of these drugs.

For the search of new highly selective ligands of 5-HT2A/C receptors, an in silico screening algorithm was proposed using PScore.Max and Affinity.maxPScore parameters, which included the affinity of low molecular weight compounds for each 5-HT2 receptor subtype. Cyclic physiologically active substances of peptide nature have been proposed as new promising drugs with antipsychotic activity. Based on the CXXC library, a number of cyclopeptides with a high selectivity of structure to target binding sites were selected for further in vitro studies by extending of the peptide chain.

It was also found that a promising direction for increasing the selectivity of peptide ligands to 5-HT2A/C receptors is the introduction of non-proteinogenic amino acids during the formation of an initial docking library. The choice of these amino acids will be due to the nature of interactions between the reference ligands and amino acid residues of the binding site.

作者简介

Anastasia Orlova

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

编辑信件的主要联系方式.
Email: gniiivm_15@mil.ru
SPIN 代码: 6062-6074

Junior Research Fellow, State Scientific Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

俄罗斯联邦, Saint-Petersburg

Alevtina Sventitskaya

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: gniiivm_15@mil.ru

Junior Research Fellow, State Scientific Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

俄罗斯联邦, Saint-Petersburg

Nikolay Vengerovich

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation; Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nikolai.vengerovich@pharminnotech.com
ORCID iD: 0000-0003-3219-341X

Doctor of Medicine (MD), Deputy Head of the Scientific Department, State Scientific Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation; Professor at the Industrial Ecology Department, Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University

俄罗斯联邦, Saint-Petersburg; Saint-Petersburg

Aleksandr Nikiforov

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: gniiivm_15@mil.ru

D.Sc. in Biology, Senior Researcher, State Scientific Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

俄罗斯联邦, Saint-Petersburg

Igor Ivanov

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: gniiivm_15@mil.ru
SPIN 代码: 1518-3306

Ph.D in Medicine, Head of the Scientific Department, State Scientific Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

俄罗斯联邦, Saint-Petersburg

Ylia Proshina

State Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: gniiivm_15@mil.ru

Research Fellow of the Scientific Department, State Scientific Research Testing Institute of Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation

俄罗斯联邦, Saint-Petersburg

参考

  1. Palacios JM, Pazos A, Hoyer D. A short history of the 5-HT2C receptor: from the choroid plexus to depression, obesity and addiction treatment. Psychopharmacology. 2017; 234 (9–10): 1395–1418. doi: 10.1007/s00213-017-4545-5.
  2. Roth BL. Drugs and valvular heart disease. N Engl J Med. 2007; 356 (1): 6–9. doi: 10.1056/NEJMp068265.
  3. Papoian T, Jagadeesh G, Saulnier M, et al. Regulatory Forum Review*: Utility of in Vitro Secondary Pharmacology Data to Assess Risk of Drug-induced Valvular Heart Disease in Humans: Regulatory Considerations. Toxicol Pathol. 2017; 45 (3): 381–8. doi: 10.1177/0192623317690609.
  4. Morris GM, Huey R, Lindstrom W, et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. 2009; 30 (16): 2785–91. doi: 10.1002/jcc.21256.
  5. Duffy FJ, Verniere M, Devocelle M, et al. CycloPs: generating virtual libraries of cyclized and constrained peptides including nonnatural amino acids. J Chem Inf Model. 2011; 51 (4): 829–36. doi: 10.1021/ci100431r.
  6. Trott O, Olson AJ. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading. Journal of Computational Chemistry. 2010; 31 (2): 455–61. doi: 10.1002/jcc.21334.
  7. Salentin S, Schreiber S, Haupt VJ. PLIP: fully automated protein-ligand interaction profiler. Nucleic Acids Res. 2015; 43 (W1): W443–W447. doi: 10.1093/nar/gkv315.
  8. Kimura KT, Asada H, Inoue A, et al. Structures of the 5-HT2A receptor in complex with the antipsychotics risperidone and zotepine. Nat Struct Mol Biol. 2019; 26 (2): 121–8. doi: 10.1038/s41594-018-0180-z.
  9. McCorvy JD, Wacker D, Wang S, et al. Structural determinants of 5-HT2B receptor activation and biased agonism. Nat Struct Mol Biol. 2018; 25 (9): 787–96. doi: 10.1038/s41594-018-0116-7.
  10. Peng Y, McCorvy JD, Harpsoe K, et al. 5-HT2C Receptor Structures Reveal the Structural Basis of GPCR Polypharmacology. Cell. 2018; 172 (4): 719–30.e14. doi: 10.1016/j.cell.2018.01.001.
  11. VinaConfigBuilder. GitHub [Internet]. 2021. Available from: https://github.com/DeBob-git/VinaConfigBuilder.

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
2. Fig. 1. Three-dimensional visualization of the interaction of risperidone with amino acid residues of the 5HT2A receptor in B-chain (model 6A93)

下载 (1MB)
3. Fig. 2. Three-dimensional visualization of the interaction of methylergonovine with amino acid residues of the 5HT2B receptor (model 6DRY)

下载 (1024KB)
4. Fig. 3. Three-dimensional visualization of the interaction of ritanserin with amino acid residues of the 5-HT2C receptor (model 6BQH)

下载 (994KB)

版权所有 © Orlova A.B., Sventitskaya A.M., Vengerovich N.G., Nikiforov A.S., Ivanov I.M., Proshina Y.A., 2021

Creative Commons License
此作品已接受知识共享署名-非商业性使用-禁止演绎 4.0国际许可协议的许可。
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».