Rheumatoid Arthritis and T-Cell Large Granular Lymphocyte Leukemia: A Description of the Clinical Case

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease affecting the musculoskeletal system. Neutropenia often develops in RA, the pathogenesis of which is currently insufficiently studied. One of the causes of severe neutropenia may be a hematological disease, namely T-cell large granular lymphocyte leukemia (LGL). A third of patients with RA are also diagnosed with LGL, which is due to a similar pathogenetic mechanism. The clinical picture is very diverse and insufficiently specific, which causes difficulties in making a diagnosis. The purpose of this work was to analyze the features of the management of a patient with rheumatoid arthritis combined with T-cell leukemia from large granular cells. A patient born in 1953 with a long history of RA without special treatment was hospitalized in the hematology department with complaints of severe weakness, manifestations of hemorrhagic syndrome. The general blood test revealed severe anemia, leukopenia with agranulocytosis and thrombocytopenia. The patient underwent additional instrumental examinations. Substitution therapy was performed with a positive effect. In this case, peripheral blood immunophenotyping was not performed and the diagnosis was based on trepanobiopsy. According to the immunohistochemical study, leukemia from large granular T-lymphocytes was diagnosed, and therefore the patient receives treatment according to national clinical guidelines. Diagnosis of T-LGL is an urgent issue due to the frequent combination with RA, which indicates the need for a thorough differential diagnosis of neutropenia in this category of patients.

Full Text

Введение

Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее, в первую очередь, суставы, а также и другие органы, и системы органов: кожу, глаза, сердце, почки, легкие. Часто поражаются костная ткань, хрящи, сухожилия, связки, что вызывает деформации и эрозии костей и суставов [1].

РА встречается довольно часто в популяции и его распространенность составляет около 2% среди всего взрослого населения [2]. Заболевание развивается преимущественно в возрасте от 35 до 60 лет [3]. И его развитие определяется сложным взаимодействие внешних и генетических факторов, ведущих к нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета [4, 5]. РА является классическим В-клеточным аутоиммунным заболеванием, для которого характерен синтез широкого спектра аутоантител с различной специфичностью. При этом, В-клетки участвуют в ко-стимуляции Т-клеток, активируют остеокласты и синтезируют широкий спектр «провоспалительных» цитокинов [6].

Актуальной проблемой при РА является развитие цитопении, механизмы которой, к сожалению, мало изучены. Развитие нейтропении обусловлено подавлением продукции нейтрофилов цитокинами и иммунными комплексами в костном мозге. Однако причиной развития агранулоцитоза при РА может быть Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лейкоцитов (ЛБГЛ). Данное заболевание представляет собой лимфопролиферативное заболевание, субстратом которого являются большие гранулярные Т-лимфоциты (БГЛ), включающие в себя антигенпримированные цитотоксические T-, NKT-лимфоциты и NK-клетки [7, 8]. В зависимости от типа клональных лейкоцитов выделяют: хроническое лимфопролиферативное заболевание NKклеток» (ХЛПЗ-NK), в том случае, когда имеет место пролиферация CD3-/ CD56+-клеток, а также ЛБГЛ из цитотоксических CD3+/CD8+клеток Тклеток (Т-ЛБГЛ). NK-ХЛПЗ встречается значительно реже, чем Т-ЛБГЛ и характеризуется более агрессивным течением с поражением лимфатических узлов, печени, селезенки и наличием В-симптомов, в то время как течение Т-ЛГБЛ имеет весьма длительный индолентный характер при Т-клеточной лейкемии из больших гранулярных лимфоцитов (Т-ЛБГЛ) [9]. Т-ЛБГЛ занимает 85% всех случаев БГЛ-лимфопролиферации [10]. Как известно, Т-ЛБГЛ диагностируют преимущественно в возрасте 55—60 лет [11, 12]. Этиология Т-ЛБГЛ до конца не ясна, однако отмечена четкая связь с развитием аутоиммунных заболеваний. В 25 30% случаев Т-ЛБГЛ сочетается с ревматоидным артритом (РА) [13].

Клинически Т-ЛГБЛ часто проявляется наличием неспецифических симптомов, таких как слабость (иногда в результате анемии), снижение массы тела, ночная потливость, повышение температуры тела. У пациентов определяется увеличенная селезенка, лимфоцитоз и нейтропения; возможна также анемия в связи с гипоплазией̆ эритроцитарного ростка кроветворения. В подавляющем количестве пациентов диагноз устанавливается случайно при развитии частых инфекционных заболеваний. [14].

Сочетание РА и Т-ЛБГЛ примерно одинаковое среди пациентов мужского и женского пола, при этом по данным разных источников – отмечено преобладание женщин [13]. Однако заболеваемость РА встречается чаще в популяции пациенток женского пола, чем мужского [13, 14]. Развитие данных заболеваний ассоциируется в большинстве случаев в аллелях HLA-DR4 и HLA-B*44 [13, 14]. Вероятно, сочетание РА и Т-ЛБГЛ является проявлением одного процесса, в основе которого лежит пролиферация Т-клеток в результате длительной стимуляции антигенами [13, 14]. Основными клиническими проявлениями при РА+Т-ЛБГЛ является нейтропения, лимфоцитоз и спленомегалия.

Клиническая картина РА весьма разнообразна: от поражения костно-суставной системы и до изменений показателей крови. Течение некоторых форм РА с наличием «гематологических» симптомов, таких как нейтропения и спленомегалия, представляет актуальную дифференциально-диагностическую проблему, требующую особого внимания среди врачей-гематологов, ревматологов и терапевтов, в том числе, первичного звена.

Цель

Анализ особенностей ведения пациента с ревматоидным артритом, сочетающимся с Т-клеточным лейкозом из больших гранулярных клеток.

Клиническое наблюдение

Пациентка, 1953 г.р., поступила в гематологический стационар в феврале 2024г. с жалобами на выраженную слабость, геморрагические высыпания и гематомы на коже, рецидивирующие носовые кровотечения.

Из анамнеза заболевания выявлено, что у пациентки с марта 2023г. в общем анализе крови снижение гемоглобина до 90г/л (нормохромная, нормоцитарная анемия). Пациентка не обследовалась, за медицинской помощью не обращалась.

В октябре 2023г. отметила ухудшение самочувствия, нарастание слабости, повышение температуры до 37.5. Госпитализирована в стационар по месту жительства.

При обследовании в общем анализе крови выявлено снижение гемоглобина 52г/л (MCV 82фл, MCH 28пг), лейкоциты 0.7*109/л (нейтрофила 0.4*109/л),  тромбоциты  94*109/л;  витамин В12 193пг/мл, сывороточное железо 4.9 мкмоль/л, ферритин 3,8 мкг/л, фолиевая кислота 289 мкг. Проведено ультразвуковое исследование брюшной полости, по результатам которого определяются диффузные изменения в паренхиме печени по типу жирового гепатоза; застойный желчный пузырь, а также диффузные изменения поджелудочной железы и кисты обеих почек, спленомегалия. Для уточнения диагноза проведена МС КТ органов грудной клетки (13.10.2023г.), по результатам которой определяется участок консолидации/субплевральный узел в S5 правого легкого. Для верификации патологического процесса проведена стернальная пункция (13.10.2023г.), по результатам которой костный мозг малоклеточный, бластов 1,8%, гранулоцитарный росток сужен. Пациентке установлен диагноз трехростковой цитопении, анемии тяжелой степени тяжести. Проведена заместительная гемотрансфузионная терапия, а также лечение цианокабалином и препаратами железа (мальтофер), с нормализацией показателей гемоглобина.

Для гистологического исследования выполнена трепанобиопсия подвздошной кости справа от 25.12.2023г. – данных за лимфоидную инфильтрацию костного мозга не выявлено. По данным миелограммы от 25.12.2023г. выявляется миелоидная гиперплазия и сдвиг в сторону более незрелых форм (промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов).

Проведено иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата подвздошной кости 23.01.2024

№4995/23: умеренно выраженная гиперплазия гранулоцитарного ростка с умеренным сдвигом влево. Умеренно выраженные диспластические изменения мегакариоцитарного ростка. Т-клеточный лимфоцитоз костного мозга с преобладанием СD8+ CD3+, CD4клеток. Заключение: лейкоз из больших гранулярных Т-лимфоцитов.

Как известно из анамнеза пациентка с 2014г. наблюдается у ревматолога с ревматоидным артритом, серопозитивным с медленно-прогрессирующим течением и синдрома Шегрена. В настоящий момент имеется функциональная недостаточность суставов 2 степени (ФНС 2 ст.). По поводу ревматоидного артрита специфической терапии не проводилась, находилась на динамическом наблюдении.

На основании полученных данных пациентке сформулирован диагноз: Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов, впервые выявленный. Болезнь Шегрена. Ревматоидный артрит, серопозитивный, медленно-прогрессирующее течение. ФН 2 ст.

С 13.10.2023 г. по настоящее время пациентка получает противоопухолевую индукционную терапию согласно национальным клиническим рекомендациям: метотрексат 10 мг/м2 1 раз в неделю и циклофосфамид 100 мг внутрь ежедневно, с дальнейшим наблюдением за течением РА, а также оценка эффективности проводимой терапии Т-ЛГБЛ.

Обсуждение

Около трети случаев Т-ЛБГЛ сопряжено с течением РА. Повидимому, Т-ЛБГЛ развивается вследствие длительной антигенной стимуляции Тклеток. Развитие РА на фоне Т-ЛБГЛ маловероятно, но подобные случаи были описаны влитературе [15].

Сочетание Т-ЛГБЛ и РА встречается в 25-30% случаев заболеваемости. Хотя Т-ЛБГЛ являетсядовольно редким лимфопролиферативным заболеванием. Диагноз установливается при микроскопическом исследовании и иммунофенотипировании периферической крови.

В данном клиническом случае, большие гранулярные лейкоциты не были выявлены в мазках периферической крови, при этом иммуно= фенотипирование периферической крови не было проведено.

В ходе диагностического поиска пациентке была выполнена трепанобиопсия подвздошной кости, хотя данное исследование не рассматривается как одно из первых дифференциально-диагностических тестов [13]. В данном клиническом случае при иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптата подвздошной кости определена Т-клеточная клональность, что подтверждает опухолевую природу Т-ЛГБЛ.

Механизмы цитопении при РА и Т-ЛБГЛ в настоящий момент изучены недостаточно. Считается, что цитопения связана с прямым цитотоксическим действием клеток Т-ЛБГЛ на миелои эритропоэз, при этом взаимосвязи между опухолевой инфильтрацией костного мозга и степенью цитопении не опреде-ляется [16].

По данным немногочисленных научных публикаций можно сказать, что Т-ЛГБЛ имеет медленнопрогрессирующее течение. Терапия Т-ЛБГЛ включает в себя применение цитостатических препаратов (метотрексата, цикфлофосфамида) и глюкокортикостероидов. Стоит отметить, что стандартная патогенетическая терапия РА также включает в себя метотрексат, но в меньших дозировках. Таким образом, данная пациентка, имеющая сочетание РА и Т-ЛГБЛ, имеет цитопению, включающую анемию, нейтропению и тромбоцитопению, обусловленную комплексным характером антигенного влияния на Т-лимфоциты.

Выводы

Диагностика Т-ЛГБЛ представляет собой актуальный вопрос в связи с распространенностью встречаемости среди пациентов с РА. При наличии у больного с РА нейтропении необходимо проводить диагностику периферической крови с определением Т-клеточной клональности лимфоидных клеток для своевременной верификации Т-ЛГБЛ.

×

About the authors

E. A. Praskurnichiy

International Office, State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: badykova.gem@gmail.com
Moscow, Russia; Moscow, Russia

K. M. Badykova

International Office, State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency

Email: badykova.gem@gmail.com
Moscow, Russia

Ju. S. Kitaeva

International Office, State Research Center - Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency

Author for correspondence.
Email: badykova.gem@gmail.com
Moscow, Russia

References

  1. Derksen V.F., Huizinga Y.W. The role of autoantibodies in the pathophysiology of rheumatoid arthritis // Seminars in Immunopathology. – 2017. – 39 (4). – P. 437-446.
  2. Silman A.J., Pearson J.E. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis // Arthritis Research & Therapy. – 2002. – №3 (4). – P. 265-272.
  3. Jacqueline B., Syed R., Ayman S. Rheumatoid Arthritis: A Brief Overview of the Treatment // Medical Principles and Practice. – 2018. – №6 (27). – С. 501-507.
  4. Nasonov E.L., Karateev D.E., Balabanova R.M. Revmatologiya. Nacional`noe rukovodstvo. Pod red. E.L. Nasonova, V.A. Nasonovoj. – Moskva: GE`OTAR-Media, 2008. – P. 290–331.
  5. Smolen J.S., Aletaha D., McInnes I.B. Rheumatoid arthritis // Lancet. – 2016. – №388 (10055). – P. 2023-2038
  6. Revmatoidny`j artrit. Rossijskie klinicheskie rekomendacii // Associaciya revmatologov Rossii. – 2021.
  7. Aljurf, Gluckman E., Dufour C. Congenital and Acquired Bone Marrow Failure. – 1st. – Cambridge: International Institute of Anticancer Research, 2017. – P. 274.
  8. Sokol L., Loughran T. P. Jr. Large granular lymphocyte leukemia // Oncologist. – 2006. – №3 (11). – P. 263—273.
  9. Chernova N.G., Sidorova Yu.V., Zaxar`ko E.I. Protochnaya citometriya i PCzR-issledovanie T-kletochnoj klonal`nosti v razgranichenii opuxolevoj i reaktivnoj proliferacii bol`shix granulyarny`x limfocitov // Gematologiya i transfuziologiya. – 2018. – P. 124-133.
  10. Swerdlow S. H., Campo E., Harris N. L. WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues // Lyon: IARC. – 2017. P. 348—350.
  11. Zambello R., Trentin L., Facco M. Analysis of the T cell receptor in the lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: superantigen activation of clonal CD3+ granular lymphocytes. Cancer Research. – 1995. – №24 (55). – P. 6140—6145.
  12. Vinogradova Yu.E., Lucenko I.N., Kremeneczkaya A.M. Strukttura T/NK-kletochny`x limfaticheskix opuxolej v Gematologicheskom nauchnom centre RAMN // Problemy` gematologii i perelivaniya krovi. – 2005. – №4. – P. 30—34.
  13. Doronin V.A., Nikitin E.A., Sidorova Yu.V., Pivnchk A.V. Nejtropeniya pri revmatoidnom artrite i lejkoz iz bol`shix granulyarny`x limfocitov // Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. – 2003. – №1. – P. 11-18.
  14. Sigidin Ya.A., Lukina G.V., Pozdnyakova E.S. Sindrom Felti i T-kletochny`j lejkoz iz bol`shix granulyarny`x lejkocitov – zakonomernoe sochetanie // Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. – 2007. – №3. – P. 105-108.
  15. Yoe J., Gause B.L.,Curti B.D. Development of rheumatoid arthritis after treatment of large granular lymphocyte leukemia with deoxycoformycin // American Journal of Hematology. – 1998. – 3(57). – P. 253-257.
  16. Agnarsson В.А., Loughran Т.Р. Jr, Starkebaum G., Kadin M.E. The pathology of large granular lymphocyte leukemia // Human Pathology. – 1989. – №7 (20). – P. 643-651.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».