Ревматоидный артрит и лейкоз из больших гранулярных Т-лимфоцитов: описание клинического случая
- Авторы: Праскурничий Е.А.1,2, Бадыкова К.М.1, Китаева Ю.С.1
-
Учреждения:
- ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России
- ФГАОУ ВО "Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ
- Выпуск: № 1 (2024)
- Страницы: 14-17
- Раздел: ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
- URL: https://journals.rcsi.science/2782-6430/article/view/351467
- DOI: https://doi.org/10.33266/2782-6430-2024-1-14-17
- ID: 351467
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее опорно-двигательный аппарат. При РА часто развивается нейтропения, патогенез которой в настоящее время изучен недостаточно. Одной из причин развития тяжелой нейтропении может быть гематологическое заболевание, а именно Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лейкоцитов (ЛБГЛ). У трети пациентов с РА также диагностируется и ЛБГЛ, что обусловлено схожими патогенетическим механизмом. Клиническая картина при этом весьма разнообразна и недостаточно специфична, что вызывает затруднения при постановке диагноза. Целью данной работы стало проанализировать особенности ведения пациента с ревматоидным артритом, сочетающимся с Т-клеточным лейкозом из больших гранулярных клеток. Пациентка 1953 г.р. с длительным течением РА в анамнезе без специального лечения госпитализирована в гематологическое отделение с жалобами на выраженную слабость, проявления геморрагического синдрома. В общем анализе крови выявлена тяжелая анемия, лейкопения с агранулоцитозом и тромбоцитопения. Пациентке проведены дополнительные инструментальные обследования. Проводилась заместительная терапия с положительным эффектом. В данном случае не проводилось иммунофенотипирование периферической крови и диагноз был установлен на основании трепанобиопсии. По данным иммуногистохимического исследования диагностирован лейкоз из больших гранулярных Т-лимфоцитов, в связи чем пациентка получает лечение согласно национальным клиническим рекомендациям. Диагностика Т-ЛБГЛ является актуальным вопросом ввиду частой комбинации с РА, что говорит о необходимости проведения тщательной дифференциальной диагностики нейтропении у данной категории пациентов.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее, в первую очередь, суставы, а также и другие органы, и системы органов: кожу, глаза, сердце, почки, легкие. Часто поражаются костная ткань, хрящи, сухожилия, связки, что вызывает деформации и эрозии костей и суставов [1].
РА встречается довольно часто в популяции и его распространенность составляет около 2% среди всего взрослого населения [2]. Заболевание развивается преимущественно в возрасте от 35 до 60 лет [3]. И его развитие определяется сложным взаимодействие внешних и генетических факторов, ведущих к нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета [4, 5]. РА является классическим В-клеточным аутоиммунным заболеванием, для которого характерен синтез широкого спектра аутоантител с различной специфичностью. При этом, В-клетки участвуют в ко-стимуляции Т-клеток, активируют остеокласты и синтезируют широкий спектр «провоспалительных» цитокинов [6].
Актуальной проблемой при РА является развитие цитопении, механизмы которой, к сожалению, мало изучены. Развитие нейтропении обусловлено подавлением продукции нейтрофилов цитокинами и иммунными комплексами в костном мозге. Однако причиной развития агранулоцитоза при РА может быть Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лейкоцитов (ЛБГЛ). Данное заболевание представляет собой лимфопролиферативное заболевание, субстратом которого являются большие гранулярные Т-лимфоциты (БГЛ), включающие в себя антигенпримированные цитотоксические T-, NKT-лимфоциты и NK-клетки [7, 8]. В зависимости от типа клональных лейкоцитов выделяют: хроническое лимфопролиферативное заболевание NKклеток» (ХЛПЗ-NK), в том случае, когда имеет место пролиферация CD3-/ CD56+-клеток, а также ЛБГЛ из цитотоксических CD3+/CD8+клеток Тклеток (Т-ЛБГЛ). NK-ХЛПЗ встречается значительно реже, чем Т-ЛБГЛ и характеризуется более агрессивным течением с поражением лимфатических узлов, печени, селезенки и наличием В-симптомов, в то время как течение Т-ЛГБЛ имеет весьма длительный индолентный характер при Т-клеточной лейкемии из больших гранулярных лимфоцитов (Т-ЛБГЛ) [9]. Т-ЛБГЛ занимает 85% всех случаев БГЛ-лимфопролиферации [10]. Как известно, Т-ЛБГЛ диагностируют преимущественно в возрасте 55—60 лет [11, 12]. Этиология Т-ЛБГЛ до конца не ясна, однако отмечена четкая связь с развитием аутоиммунных заболеваний. В 25 30% случаев Т-ЛБГЛ сочетается с ревматоидным артритом (РА) [13].
Клинически Т-ЛГБЛ часто проявляется наличием неспецифических симптомов, таких как слабость (иногда в результате анемии), снижение массы тела, ночная потливость, повышение температуры тела. У пациентов определяется увеличенная селезенка, лимфоцитоз и нейтропения; возможна также анемия в связи с гипоплазией̆ эритроцитарного ростка кроветворения. В подавляющем количестве пациентов диагноз устанавливается случайно при развитии частых инфекционных заболеваний. [14].
Сочетание РА и Т-ЛБГЛ примерно одинаковое среди пациентов мужского и женского пола, при этом по данным разных источников – отмечено преобладание женщин [13]. Однако заболеваемость РА встречается чаще в популяции пациенток женского пола, чем мужского [13, 14]. Развитие данных заболеваний ассоциируется в большинстве случаев в аллелях HLA-DR4 и HLA-B*44 [13, 14]. Вероятно, сочетание РА и Т-ЛБГЛ является проявлением одного процесса, в основе которого лежит пролиферация Т-клеток в результате длительной стимуляции антигенами [13, 14]. Основными клиническими проявлениями при РА+Т-ЛБГЛ является нейтропения, лимфоцитоз и спленомегалия.
Клиническая картина РА весьма разнообразна: от поражения костно-суставной системы и до изменений показателей крови. Течение некоторых форм РА с наличием «гематологических» симптомов, таких как нейтропения и спленомегалия, представляет актуальную дифференциально-диагностическую проблему, требующую особого внимания среди врачей-гематологов, ревматологов и терапевтов, в том числе, первичного звена.
Цель
Анализ особенностей ведения пациента с ревматоидным артритом, сочетающимся с Т-клеточным лейкозом из больших гранулярных клеток.
Клиническое наблюдение
Пациентка, 1953 г.р., поступила в гематологический стационар в феврале 2024г. с жалобами на выраженную слабость, геморрагические высыпания и гематомы на коже, рецидивирующие носовые кровотечения.
Из анамнеза заболевания выявлено, что у пациентки с марта 2023г. в общем анализе крови снижение гемоглобина до 90г/л (нормохромная, нормоцитарная анемия). Пациентка не обследовалась, за медицинской помощью не обращалась.
В октябре 2023г. отметила ухудшение самочувствия, нарастание слабости, повышение температуры до 37.5. Госпитализирована в стационар по месту жительства.
При обследовании в общем анализе крови выявлено снижение гемоглобина 52г/л (MCV 82фл, MCH 28пг), лейкоциты 0.7*109/л (нейтрофила 0.4*109/л), тромбоциты 94*109/л; витамин В12 193пг/мл, сывороточное железо 4.9 мкмоль/л, ферритин 3,8 мкг/л, фолиевая кислота 289 мкг. Проведено ультразвуковое исследование брюшной полости, по результатам которого определяются диффузные изменения в паренхиме печени по типу жирового гепатоза; застойный желчный пузырь, а также диффузные изменения поджелудочной железы и кисты обеих почек, спленомегалия. Для уточнения диагноза проведена МС КТ органов грудной клетки (13.10.2023г.), по результатам которой определяется участок консолидации/субплевральный узел в S5 правого легкого. Для верификации патологического процесса проведена стернальная пункция (13.10.2023г.), по результатам которой костный мозг малоклеточный, бластов 1,8%, гранулоцитарный росток сужен. Пациентке установлен диагноз трехростковой цитопении, анемии тяжелой степени тяжести. Проведена заместительная гемотрансфузионная терапия, а также лечение цианокабалином и препаратами железа (мальтофер), с нормализацией показателей гемоглобина.
Для гистологического исследования выполнена трепанобиопсия подвздошной кости справа от 25.12.2023г. – данных за лимфоидную инфильтрацию костного мозга не выявлено. По данным миелограммы от 25.12.2023г. выявляется миелоидная гиперплазия и сдвиг в сторону более незрелых форм (промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов).
Проведено иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата подвздошной кости 23.01.2024
№4995/23: умеренно выраженная гиперплазия гранулоцитарного ростка с умеренным сдвигом влево. Умеренно выраженные диспластические изменения мегакариоцитарного ростка. Т-клеточный лимфоцитоз костного мозга с преобладанием СD8+ CD3+, CD4клеток. Заключение: лейкоз из больших гранулярных Т-лимфоцитов.
Как известно из анамнеза пациентка с 2014г. наблюдается у ревматолога с ревматоидным артритом, серопозитивным с медленно-прогрессирующим течением и синдрома Шегрена. В настоящий момент имеется функциональная недостаточность суставов 2 степени (ФНС 2 ст.). По поводу ревматоидного артрита специфической терапии не проводилась, находилась на динамическом наблюдении.
На основании полученных данных пациентке сформулирован диагноз: Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов, впервые выявленный. Болезнь Шегрена. Ревматоидный артрит, серопозитивный, медленно-прогрессирующее течение. ФН 2 ст.
С 13.10.2023 г. по настоящее время пациентка получает противоопухолевую индукционную терапию согласно национальным клиническим рекомендациям: метотрексат 10 мг/м2 1 раз в неделю и циклофосфамид 100 мг внутрь ежедневно, с дальнейшим наблюдением за течением РА, а также оценка эффективности проводимой терапии Т-ЛГБЛ.
Обсуждение
Около трети случаев Т-ЛБГЛ сопряжено с течением РА. Повидимому, Т-ЛБГЛ развивается вследствие длительной антигенной стимуляции Тклеток. Развитие РА на фоне Т-ЛБГЛ маловероятно, но подобные случаи были описаны влитературе [15].
Сочетание Т-ЛГБЛ и РА встречается в 25-30% случаев заболеваемости. Хотя Т-ЛБГЛ являетсядовольно редким лимфопролиферативным заболеванием. Диагноз установливается при микроскопическом исследовании и иммунофенотипировании периферической крови.
В данном клиническом случае, большие гранулярные лейкоциты не были выявлены в мазках периферической крови, при этом иммуно= фенотипирование периферической крови не было проведено.
В ходе диагностического поиска пациентке была выполнена трепанобиопсия подвздошной кости, хотя данное исследование не рассматривается как одно из первых дифференциально-диагностических тестов [13]. В данном клиническом случае при иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптата подвздошной кости определена Т-клеточная клональность, что подтверждает опухолевую природу Т-ЛГБЛ.
Механизмы цитопении при РА и Т-ЛБГЛ в настоящий момент изучены недостаточно. Считается, что цитопения связана с прямым цитотоксическим действием клеток Т-ЛБГЛ на миелои эритропоэз, при этом взаимосвязи между опухолевой инфильтрацией костного мозга и степенью цитопении не опреде-ляется [16].
По данным немногочисленных научных публикаций можно сказать, что Т-ЛГБЛ имеет медленнопрогрессирующее течение. Терапия Т-ЛБГЛ включает в себя применение цитостатических препаратов (метотрексата, цикфлофосфамида) и глюкокортикостероидов. Стоит отметить, что стандартная патогенетическая терапия РА также включает в себя метотрексат, но в меньших дозировках. Таким образом, данная пациентка, имеющая сочетание РА и Т-ЛГБЛ, имеет цитопению, включающую анемию, нейтропению и тромбоцитопению, обусловленную комплексным характером антигенного влияния на Т-лимфоциты.
Выводы
Диагностика Т-ЛГБЛ представляет собой актуальный вопрос в связи с распространенностью встречаемости среди пациентов с РА. При наличии у больного с РА нейтропении необходимо проводить диагностику периферической крови с определением Т-клеточной клональности лимфоидных клеток для своевременной верификации Т-ЛГБЛ.
Об авторах
Е. А. Праскурничий
ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России; ФГАОУ ВО "Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ
Email: badykova.gem@gmail.com
Москва; Москва
К. М. Бадыкова
ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России
Email: badykova.gem@gmail.com
Москва
Ю. С. Китаева
ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России
Автор, ответственный за переписку.
Email: badykova.gem@gmail.com
Москва
Список литературы
- Derksen V.F., Huizinga Y.W. The role of autoantibodies in the pathophysiology of rheumatoid arthritis // Seminars in Immunopathology. – 2017. – 39 (4). – P. 437-446.
- Silman A.J., Pearson J.E. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis // Arthritis Research & Therapy. – 2002. – №3 (4). – P. 265-272.
- Jacqueline B., Syed R., Ayman S. Rheumatoid Arthritis: A Brief Overview of the Treatment // Medical Principles and Practice. – 2018. – №6 (27). – С. 501-507.
- Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматология. Национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – C. 290–331.
- Smolen J.S., Aletaha D., McInnes I.B. Rheumatoid arthritis // Lancet. – 2016. – №388 (10055). – P. 2023-2038
- Ревматоидный артрит. Российские клинические рекомендации // Ассоциация ревматологов России. – 2021.
- Aljurf, Gluckman E., Dufour C. Congenital and Acquired Bone Marrow Failure. – 1st. – Cambridge: International Institute of Anticancer Research, 2017. – P. 274.
- Sokol L., Loughran T. P. Jr. Large granular lymphocyte leukemia // Oncologist. – 2006. – №3 (11). – P. 263—273.
- Чернова Н.Г., Сидорова Ю.В., Захарько Е.И. Проточная цитометрия и ПЦР-исследование Т-клеточной клональности в разграничении опухолевой и реактивной пролиферации больших гранулярных лимфоцитов // Гематология и трансфузиология. – 2018. – С. 124-133.
- Swerdlow S. H., Campo E., Harris N. L. WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues // Lyon: IARC. – 2017. P. 348—350.
- Zambello R., Trentin L., Facco M. Analysis of the T cell receptor in the lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: superantigen activation of clonal CD3+ granular lymphocytes. Cancer Research. – 1995. – №24 (55). – P. 6140—6145.
- Виноградова Ю.Е., Луценко И.Н., Кременецкая А.М. Структтура T/NK-клеточных лимфатических опухолей в Гематологическом научном центре РАМН // Проблемы гематологии и переливания крови. – 2005. – №4. – С. 30—34.
- Доронин В.А., Никитин Е.А., Сидорова Ю.В., Пивнчк А.В. Нейтропения при ревматоидном артрите и лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов // Научно-практическая ревматология. – 2003. – №1. – С. 11-18.
- Сигидин Я.А., Лукина Г.В., Позднякова Е.С. Синдром Фелти и Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лейкоцитов – закономерное сочетание // Научно-практическая ревматология. – 2007. – №3. – С. 105-108.
- Yoe J.,Gause B.L.,Curti B.D. Development of rheumatoid arthritis after treatment of large granular lymphocyte leukemia with deoxycoformycin // American Journal of Hematology. – 1998. – 3(57). – P. 253-257.
- Agnarsson В.А., Loughran Т.Р. Jr, Starkebaum G., Kadin M.E. The pathology of large granular lymphocyte leukemia // Human Pathology. – 1989. – №7 (20). – P. 643-651.
Дополнительные файлы
