Новые N6-замещенные производные аденина с высокой противовирусной активностью в отношении РНК-содержащих вирусов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

В настоящей работе было выявлено два новых соединения, N6-(4,5-диметоксифенил)аденин и N6-(3,5-ди-трифторметилфенил)аденин, обладающие широким спектром противовирусного действия в отношении РНК-содержащих вирусов. Мы показали, что данные соединения проявляют выраженную противовирусную активность в отношении полиовируса человека 1, 2 и 3 типов, принадлежащих к энтеровирусам группы С. Оба соединения также демонстрировали выраженную противовирусную активность в отношении Коксаки вирусов B3, B5 и B6, принадлежащих к энтеровирусам группы B. Кроме того, соединения демонстрировали противовирусную активность в отношении вируса болезни Ньюкастла, принадлежащего к роду парамиксовирусов. Описанные в данной работе соединения в дальнейшем могут служить в качестве прототипов для создания новых противовирусных лекарственных препаратов, в отношении эпидемиологически значимых РНК-вирусов человека.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. А. Зенченко

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: vladimiroslovsky@gmail.com
Россия, Москва

Ю. Д. Семенова

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: vladimiroslovsky@gmail.com
Россия, Москва

Е. Р. Набережная

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: vladimiroslovsky@gmail.com
Россия, Москва

Я. Д. Гуменная

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: vladimiroslovsky@gmail.com
Россия, Москва

А. В. Липатова

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: vladimiroslovsky@gmail.com
Россия, Москва

В. Е. Ословский

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: vladimiroslovsky@gmail.com
Россия, Москва

Список литературы

  1. Romanov, G.A., How do cytokinins affect the cell? Rus. J. Plant Physiol., 2009, Vol. 56, P. 268–290.
  2. Fathy, M., Saad Eldin, S.M., Naseem, M., et al., Cytokinins: Wide-Spread Signaling Hormones from Plants to Humans with High Medical Potential, Nutrients. 2022, Vol. 14, P. 1495.
  3. Drenichev, M.S., Oslovsky, V.E., Mikhailov, S.N., Cytokinin Nucleosides – Natural Compounds with a Unique Spectrum of Biological Activities, Curr. Top. Med. Chem. 2016, Vol. 16, P. 2562–2576.
  4. Oshchepkov, M.S., Kalistratova, A.V., Savelieva, E.M., et al., Natural and synthetic cytokinins and their applications in biotechnology, agrochemistry and medicine, Russ. Chem. Rev. 2020, Vol. 89, P. 787.
  5. Salerno, M., Varricchio, C., Bevilacqua, F., et al., Rational design of novel nucleoside analogues reveals potent antiviral agents for EV71. Eur. J. Med. Chem. 2023, Vol. 246, P. 114942.
  6. Drenichev, M.S., Oslovsky, V.E., Sun, L., et al., Modification of the length and structure of the linker of N6-benzyladenosine modulates its selective antiviral activity against enterovirus 71. Eur. J. Med. Chem. 2016, Vol. 111, P. 84–94.
  7. Graci, J.D., Too, K., Smidansky, E.D., et al., Lethal mutagenesis of picornaviruses with N-6-modified purine nucleoside analogues. Antimicrob. Agents Chemother. 2008, Vol. 52, P. 971–979.
  8. Drake, J.W., Holland, J.J., Mutation rates among RNA viruses, Proc. Nat. Acad. Sci. 1999, Vol. 96, P. 13910–13913.
  9. Sanjuán, R., Nebot, M.R., Chirico, N., et al., Viral mutation rates, J. Virol. 2010, vol. 84, pp. 9733–9748.
  10. Zenchenko, A.A., Drenichev, M.S., Mikhailov, S.N., Nucleoside Inhibitors of Coronaviruses, Curr. Med. Chem. 2021, Vol. 28, P 5284–5310.
  11. De Clercq, E., Li, G., Approved antiviral drugs over the past 50 years, Clin. Microbiol. Rev. 2016, Vol. 29, P. 695–747.
  12. Ertl, P., Jelfs, S., Muhlbacher, J., et al. Quest for the Rings. In Silico Exploration of Ring Universe to Identify Novel Bioactive Heteroaromatic Scaffolds, J. Med. Chem. 2006, Vol. 49, P. 4568–4573.
  13. Sakakibara, H., Cytokinins: activity, biosynthesis, and translocation, Ann. Rev. Plant Biol. 2006, Vol. 57, P. 431–449.
  14. Doležal, K., Popa, I., Krystof, V., et al. Preparation and biological activity of 6-benzylaminopurine derivatives in plants and human cancer cells, Bioorg. Med. Chem. 2006, Vol. 14, P. 875–884.
  15. Plihalova, L., Vylíčilová, H., Doležal, K., et al., Synthesis of aromatic cytokinins for plant biotechnology. New biotechnology. 2016, Vol. 33, P. 614–624.
  16. Reed, L.J., Muench, H., A simple method of estimating fifty per cent endpoints, Am. J. Epidemiol. 1938, Vol. 27, P. 493–497.
  17. Qiu, L., Patterson, S.E., Bonnac, et al., Nucleobases and corresponding nucleosides display potent antiviral activities against dengue virus possibly through viral lethal mutagenesis. PLoS Negl. Trop. Dis., 2018, Vol. 12, P. e0006421.
  18. Zenchenko, A.A., Drenichev, M.S., Il’Icheva, I.A., Mikhailov, S.N., Antiviral and antimicrobial nucleoside derivatives: structural features and mechanisms of action. Mol. Biol., 2021, Vol. 55, P. 786–812.
  19. Ramaswamy, K., Rashid, M., Ramasamy, S., et al., Revisiting viral RNA-dependent RNA polymerases: insights from recent structural studies. Viruses, 2022, Vol. 14, P. 2200. DOI:
  20. Venkataraman, S., Prasad, B. V., Selvarajan, R., RNA dependent RNA polymerases: insights from structure, function and evolution. Viruses, 2018, Vol. 10(2), P. 76.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Синтез N6-(4,5-диметоксифенил)аденина (2а) и N6-(3,5-ди-трифторметилфенил)аденина (2b). Реагенты и условия: i. R-NH2, DIPEA, n-BuOH, 90°C, 8 ч, выход 75 % для 2а и 68% для 2b.

Скачать (68KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Противовирусные свойства соединений 2a,b. EC50 – концентрация веществ (µМ), обеспечивающих 50% ингибирование вирус-индуцированного цитопатического действия различных РНК-содержащих вирусов на клетках линии HEK293T спустя 48 часов после инфекции. Все данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего (SEM) по крайней мере для 3 биологических повторов. * – p-value<0,05, ** – p-value<0,01.

Скачать (180KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».