Роль рекомбинантного интерлейкина-2 в лечении больных хроническим гепатитом В.

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Дисрегуляция иммунного ответа, возникающая при хроническом гепатите В (ХГВ), препятствует элиминации вируса и способствует прогрессированию инфекционного процесса. Цель — оценить эффективность (биохимическую, иммунологическую, вирусологическую) комплексной терапии препаратами тенофовир и рекомбинантный интерлейкин-2 (rIL-2) в лечении больных ХГВ.

Материалы и методы. Проведен сравнительный анализ результатов лабораторного обследования больных ХГВ в двух группах сравнения, сопоставимых по полу, возрасту, стадии фиброза, вирусной нагрузке: I группа (n = 27) получала тенофовир, согласно принятым рекомендациям, и rIL-2, II группа (n = 25) — препарат тенофовир.

Результаты. Перед стартом противовирусной терапии у всех больных ХГВ наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и гаммаглутамилтранспептидазы от 1,2 до 5 норм, а также дисрегуляция клеточных факторов иммунитета со значимым снижением абсолютного числа CD4+-, CD8+-, CD16+- и повышением CD20+-лимфоцитов. Через 12 месяцев лечения у больных в наблюдаемых группах отмечена нормализация показателей цитолиза и холестаза с незначимыми межгрупповыми различиями. Содержание абсолютного числа CD4+, CD8+ Т-клеток и CD16+-лимфоцитов в I группе повысилось (на 24,7, 24,1, 34,5% соответственно, все p < 0,001 относительно исходных величин), чего не произошло в группе сравнения. Уровень CD20+-лимфоцитов в I группе пациентов ХГВ снизился на 35,9%, а во II — на 7,9% (pI–II < 0,001). В I группе больных ХГВ уровень HВsAg через 12 месяцев лечения стал ниже на 52% (p < 0,001).

Выводы. Проведенное пилотное исследование показало, что комплексная этиопатогенетическая терапия больных ХГВ тенофовиром и rIL-2 улучшает функциональное состояние печени, восстанавливает нарушенный баланс иммунокомпетентных клеток: повышая уровень СD4+, CD8+ Т-лимфоцитов, СD16+-лимфоцитов и снижая число СD20+-клеток, а также позволяет устойчиво снизить уровень HВsAg в сыворотке крови.

Об авторах

Анастасия Федоровна Новикова

ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: a.f.novikova@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-7067-9069
SPIN-код: 1744-3938

к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией

Россия, Самара

Лариса Леонидовна Попова

ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: ll_popova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0549-361X

д.м.н., профессор, профессор кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией 

Россия, Самара

Дмитрий Юрьевич Константинов

ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: d.u.konstantinov@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-6177-8487

д.м.н., доцент, зав. кафедрой инфекционных болезней с эпидемиологией 

Россия, Самара

Список литературы

  1. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит B и D. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 288 с. [Abdurahmanov D.T. Chronic hepatitis B and D. Moscow: GEOTAR-Media, 2010. 288 p. (In Russ.)]
  2. ВОЗ. Гепатит B. [WHO. Hepatitis B (In Russ.)] URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b (09.07.2021)
  3. Зайцева Е.А., Попова Л.Л., Константинов Д.Ю. Динамика отдельных показателей цитокинового спектра у больных с HBeAG-негативным гепатитом В на фоне проведения противовирусной терапии // Уральский медицинский журнал. 2017. № 1 (145). С. 73–77. [Zayceva E.A., Popova L.L., Konstantinov D.Y. The individual dynamics of the cytokine spectrum in patients with HBEAG-negative chronic hepatitis B on the background of antiviral therapy. Ural’skii meditsinskii zhurnal = Ural Medical Journal, 2017, no. 1 (145), pp. 73–77. (In Russ.)]
  4. Зайцева Е.А., Попова Л.Л., Константинов Д.Ю., Недугов Г.В. Новые возможности прогнозирования исходов противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом В // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2018. № 3. C. 47–50. [Zaitseva E.A., Popova L.L., Konstantinov D.Y., Nedugov G.V. New possibilities of predicting the outcomes of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktual’nye voprosy = Epidemiology and Infectious Diseases. Current Items, 2018, no. 3, pp. 47–50. (In Russ.)] doi: 10.18565/epidem.2018.3.47-50
  5. Константинова Е.А., Константинов Д.Ю., Попова Л.Л. Роль иммуноопосредованной терапии при рецидиве HBeAg-негативного гепатита В // Поликлиника. 2015. № 1-1. С. 18–20. [Konstantinova E.A., Konstantinov D.Yu., Popova L.L. The role of immune-mediated therapy in relapsed HBEAG-negative hepatitis B. Poliklinika = Polyclinic, 2015, no. 1-1, pp. 18–20. (In Russ.)]
  6. Патент № 2365381 Российская Федерация, МПК A61K 38/20 (2006.01), A61P 1/16 (2006.01), A61K 38/21 (2006.01). Способ лечения хронического вирусного гепатита В. № 2006145918/14; заявлено 22.12.2006: опубликовано : 27.08.2009 / Попова Л.Л., Мельникова Е.А., Смирнов М.Н., Суздальцев А.А., Юрченко Н.Г., Константинов Д.Ю. Патентообладатель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет». 6 с. [Patent No. 2365381 Russian Federation, Int. Cl. A61K 38/20 (2006.01), A61P 1/16 (2006.01), A61K 38/21 (2006.01). Method of chronic virus hepatitis B treatment. No. 2006145918/14; application: 22.12.2006: date of publication 27.08.2009 / Popova L.L., Mel’nikova E.A., Smirnov M.N., Suzdal’tsev A.A., Yurchenko N.G., Konstantinov D.Yu. Proprietors: Gosudarstvennoe obrazovatel’noe uchrezhdenie vysshego professional’nogo obrazovanija “Samarskij gosudarstvennyj meditsinskij universitet”. 6 p. (In Russ.)]
  7. Попова Л.Л. Применение ронколейкина в противорецидивной терапии хронического вирусного гепатита С // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. № 5. С. 57–60. [Popova L.L. Use of roncoleukin in the antirecurrent therapy of chronic viral gepatitis C. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni = Epidemiology and Infectious Diseases, 2007, no. 5, pp. 57–60. (In Russ.)]
  8. Akbar S.M.F., Yoshida O., Hiasa Y. Immune therapies against chronic hepatitis B. J. Gastroenterol., 2022, vol. 57, no. 8, pp. 517–528. doi: 10.1007/s00535-022-01890-8
  9. Arasli M., Ustundag Y., Delikanli B., Harmandar F., Buyukuysal C. Peripheral blood lymphocyte dynamics and viral kinetics in patients with chronic active hepatitis B virus infection treated by tenofovir. Hepatogastroenterology, 2012, vol. 59, no. 115, pp. 851–857. doi: 10.5754/hge11580
  10. Boni C., Laccabue D., Lampertico P., Giuberti T., Viganò M., Schivazappa S., Alfieri A., Pesci M., Gaeta G.B., Brancaccio G., Colombo M., Missale G., Ferrari C. Restored function of HBV-specific T cells after long-term effective therapy with nucleos(t)ide analogues. Gastroenterology, 2012, vol. 143, no. 4, pp. 963–973.e9. doi: 10.1053/j.gastro.2012.07.014
  11. Czaja A.J. Exploring the pathogenic role and therapeutic implications of interleukin 2 in autoimmune hepatitis. Dig. Dis. Sci., 2021, vol. 66, no. 8, pp. 2493–2512. doi: 10.1007/s10620-020-06562-2
  12. Duan S.P., Zhu L.H., Hou L.J., Wang H.W., Zhu X.W., Hao J. [Effect of tenofovir disoproxil fumarate antiviral therapy on virus-specific CD8+ T cells function in patients with chronic hepatitis B]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2021, vol. 29, no. 5, pp. 421–426. (In Chinese). doi: 10.3760/cma.j.cn501113-20191113-00420
  13. He J., Zhang R., Shao M., Zhao X., Miao M., Chen J., Liu J., Zhang X., Zhang X., Jin Y., Wang Y., Zhang S., Zhu L., Jacob A., Jia R., You X., Li X., Li C., Zhou Y., Yang Y., Ye H., Liu Y., Su Y., Shen N., Alexander J., Guo J., Ambrus J., Lin X., Yu D., Sun X., Li Z. Efficacy and safety of low-dose IL-2 in the treatment of systemic lupus erythematosus: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Rheum. Dis., 2020, vol. 79, no. 1, pp. 141–149. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215396
  14. Meng Z., Chen Y., Lu M. Advances in targeting the innate and adaptive immune systems to cure chronic hepatitis B virus infection. Front. Immunol., 2020, vol. 10: 3127. doi: 10.3389/fimmu.2019.03127
  15. Mitra S., Leonard W.J. Biology of IL-2 and its therapeutic modulation: mechanisms and strategies. J. Leukoc. Biol., 2018, vol. 103, no. 4, pp. 643–655. doi: 10.1002/JLB.2RI0717-278R
  16. Paccoud O., Surgers L., Lacombe K. Infection par le virus de l’hépatite B: histoire naturelle, manifestations cliniques et principes thérapeutiques. Rev. Med. Interne., 2019, vol. 40, no. 9, pp. 590–598. doi: 10.1016/j.revmed.2019.03.333
  17. Pal S., Dey D., Chakraborty B.C., Nandi M., Khatun M., Banerjee S., Santra A., Ghosh R., Ahammed S.M., Chowdhury A., Datta S. Diverse facets of MDSC in different phases of chronic HBV infection: impact on HBV-specific T-cell response and homing. Hepatology, 2022, vol. 76, no. 3, pp. 759–774. doi: 10.1002/hep.32331
  18. Pang X., Zhang L., Liu N., Liu B., Chen Z., Li H., Chen M., Peng M., Ren H., Hu P. Combination of pegylated interferon-alpha and nucleos(t)ide analogue treatment enhances the activity of natural killer cells in nucleos(t)ide analogue experienced chronic hepatitis B patients. Clin. Exp. Immunol., 2020, vol. 202, no. 1, pp. 80–92. doi: 10.1111/cei.13486
  19. Qi W., Wang Y., Huang G., Wang K. Interleukin-2 promotes pegylated interferon alpha for hepatitis B surface antigen loss: a retrospective pragmatic clinical study at the Fourth Affiliated Hospital of Zhejiang University Medical College. Health Sci. Rep., 2022, vol. 5, no. 6: e932. doi: 10.1002/hsr2.932
  20. Rivino L., Le Bert N., Gill U.S., Kunasegaran K., Cheng Y., Tan D.Z., Becht E., Hansi N.K., Foster G.R., Su T.H., Tseng T.C., Lim S.G., Kao J.H., Newell E.W., Kennedy P.T., Bertoletti A. Hepatitis B virus-specific T cells associate with viral control upon nucleos(t)ide-analogue therapy discontinuation. J. Clin. Invest., 2018, vol. 128, no. 2, pp. 668–681. doi: 10.1172/JCI92812
  21. Shao M., He J., Zhang R., Zhang X., Yang Y., Li C., Liu X., Sun X., Li Z. Interleukin-2 deficiency associated with renal impairment in systemic lupus erythematosus. J. Interferon Cytokine Res., 2019, vol. 39, no. 2, pp. 117–124. doi: 10.1089/jir.2018.0016
  22. Tülek N., Saglam S.K., Saglam M., Türkyilmaz R., Yildiz M. Soluble interleukin-2 receptor and interleukin-10 levels in patients with chronic hepatitis B infection. Hepatogastroenterology, 2000, vol. 47, no. 33, pp. 828–831.
  23. Wang D., Fu B., Shen X., Guo C., Liu Y., Zhang J., Sun R., Ye Y., Li J., Tian Z., Wei H. Restoration of HBV-specific CD8+ T-cell responses by sequential low-dose IL-2 treatment in non-responder patients after IFN-α therapy. Signal. Transduct. Target. Ther., 2021, vol. 6, no. 1: 376. doi: 10.1038/s41392-021-00776-0
  24. Tsukuda S., Watashi K. Hepatitis B virus biology and life cycle. Antiviral. Res., 2020, vol. 182: 104925. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104925
  25. Wu D., Wang P., Han M., Chen Y., Chen X., Xia Q., Yan W., Wan X., Zhu C., Xie Q., Jiang J., Wei L., Tan D., Dou X., Yu Y., Hou J., Luo X., Ning Q. Sequential combination therapy with interferon, interleukin-2 and therapeutic vaccine in entecavir-suppressed chronic hepatitis B patients: the Endeavor study. Hepatol. Int., 2019, vol. 13, no. 5, pp. 573–586. doi: 10.1007/s12072-019-09956-1
  26. Wu J., Han M., Li J., Yang X., Yang D. Immunopathogenesis of HBV Infection. Adv. Exp. Med. Biol., 2020, vol. 1179, pp. 71–107. doi: 10.1007/978-981-13-9151-4_4
  27. Zhao F., Xie X., Tan X., Yu H., Tian M., Lv H., Qin C., Qi J., Zhu Q. The functions of hepatitis B virus encoding proteins: viral persistence and liver pathogenesis. Front. Immunol., 2021, vol. 12: 691766. doi: 10.3389/fimmu.2021.691766
  28. Zhu M.E., Wang Q., Zhou S., Wang B., Ke L., He P. Recombinant interleukin-2 stimulates lymphocyte recovery in patients with severe COVID-19. Exp. Ther. Med., 2021, vol. 21, no. 3: 227. doi: 10.3892/etm.2021.9658
  29. Zhu W., Liu H., Zhang X. Toward curative immunomodulation strategies for chronic hepatitis B virus infection. ACS Infect. Dis., 2019, vol. 5, no. 5, pp. 703–712. doi: 10.1021/acsinfecdis.8b00297

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Новикова А.Ф., Попова Л.Л., Константинов Д.Ю., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».