Influence of long-term antibiotic therapy on gut microbiome composition and metabolic profile in pulmonary tuberculosis

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

The use of long-term multicomponent antibiotic therapy is the most effective way to treat tuberculosis (TB). However, little is known about the effect of this chemotherapy on the human intestinal microflora. The purpose of this study was to analyze an effect of long-term antibiotic therapy on gut microbiome composition and metabolic profile in TB patients. We used deep sequencing of fecal samples from 23 treatment-naive TB patients to reconstruct the metabolic capacity and strain/species-level abundance in the gut microbiome. Two fecal samples were obtained from each patient: before and after treatment. We showed that TB treatment regimen does not disrupt the overall diversity of the gut microbiome but does have an impact on gut bacterial microbiome composition and metabolic profile. While taking first-line anti-tuberculosis drugs (isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamide), TB patients showed an apparent increase in Actinobacteria abundance. Pairwise comparison of metagenomic data revealed 28 differentially represented bacterial taxa, of which three species Bacteroides cellulosilyticus, Enterocloster aldensis, Clostridium spiroforme were strongly enriched in TB patients post-chemotherapy, whereas 25 species were enriched in TB patients before treatment (Bifidobacterium catenulatum, Enterococcus faecium, Bacteroides salyersiae, Bacteroides xylanisolvens, Bacteroides eggerthii, Lachnospira eligens, Akkermansia muciniphila, Ruminococcus lactaris, etc.) (p < 0.05). The metabolic profile of the gut microbiome was characterized by increased metabolic processes aimed at the growth and division of microbial cells. Iron is the main limiting factor for growth and reproduction. In addition, it is important to note the prevalence of glycolysis and lactate fermentation as the major means for energy production by intestinal microbiota.

About the authors

Milyausha M. Yunusbaeva

ITMO University

Author for correspondence.
Email: milyausha_ufa@mail.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, ChemBio Cluster

Russian Federation, Saint-Petersburg

D. R. Terentyeva

ITMO University; Pasteur Institute

Email: milyausha_ufa@mail.ru

Engineer, ChemBio Cluster; Junior Researcher, Laboratory of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics

Russian Federation, Saint-Petersburg; Saint-Petersburg

L. Ya. Borodina

Republican Clinical Antituberculous Dispensary

Email: milyausha_ufa@mail.ru

Phthisiologist, Deputy Chief Physician for Organizational and Methodological Work

Russian Federation, Ufa

A. M. Zakirova

Republican Clinical Antituberculous Dispensary

Email: milyausha_ufa@mail.ru

Head of the Tuberculosis Monitoring Office

Russian Federation, Ufa

S. E. Bulatov

Republican Clinical Antituberculous Dispensary

Email: milyausha_ufa@mail.ru

PhD (Medicine), Head Physician

Russian Federation, Ufa

F. S. Bilalov

Republican Clinical Antituberculous Dispensary; Bashkir State Medical University

Email: milyausha_ufa@mail.ru

DSc (Medicine), Head Physician; Assistant Professor, Department of Laboratory Diagnostics

Russian Federation, Ufa; Ufa

B. B. Yunusbayev

St. Petersburg State University

Email: milyausha_ufa@mail.ru

PhD (Biology), Senior Researcher, Associate Professor

Russian Federation, St. Petersburg

References

  1. Arrieta M.C., Arevalo A., Stiemsma L., Dimitriu P., Chico M.E., Loor S., Vaca M., Boutin R., Morien E., Jin M., Turvey S.E., Walter J., Parfrey L., Cooper P.J., Finlay B. Associations between infant fungal and bacterial dysbiosis and childhood atopic wheeze in a nonindustrialized setting. J. Allergy. Clin. Immunol., 2018, vol. 142, no. 2, pp. 424–434.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2017.08.041
  2. Barka E.A., Vatsa P., Sanchez L., Gaveau-Vaillant N., Jacquard C., Meier-Kolthoff J.P., Klenk H.P., Clement C., Ouhdouch Y., van Wezel G.P. Taxonomy, physiology, and natural products of Actinobacteria. Microbiol. Mol. Biol. Rev., 2015, vol. 80, no. 1, pp. 1–43. doi: 10.1128/MMBR.00019-15
  3. Blanco-Miguez A., Beghini F., Cumbo F., McIver L.J., Thompson K.N., Zolfo M., Manghi P., Dubois L., Huang K.D., Maltez A.T., Nickols W.A., Piccinno G., Piperni E., Punčochář M., Valles-Colomer M., Tett A., Giordano F., Davies R., Wolf G., Berry S.E., Spector T.D., Franzosa E.A., Pasolli E., Asnicar F., Huttenhower C., Segata N. Extending and improving metagenomic taxonomic profiling with uncharacterized species using MetaPhlAn 4. Nat. Biotechnol., 2023. doi: 10.1038/s41587-023-01688-w
  4. Brennan P.J., Young D.B., Robertson B.D., Andersen P., Barry III C.E., Britton W. Handbook of anti-tuberculosis agents. Introduction. Tuberculosis, 2008, vol. 88, no. 2, pp. 85–86. doi: 10.1016/S1472-9792(08)70002-7
  5. Burckhardt J.C., Chong D.H.Y., Pett N., Tropini C. Gut commensal Enterocloster species host inoviruses that are secreted in vitro and in vivo. Microbiome, 2023, vol. 11, no. 1: 65. doi: 10.1186/s40168-023-01496-z
  6. Chen S., Zhou Y., Chen Y., Gu J. fastp: an ultra-fast all-in-one FASTQ preprocessor. Bioinformatics, 2018, vol. 34, no. 17, pp. i884–i890. doi: 10.1093/bioinformatics/bty560
  7. Elias-Oliveira J., Leite J.A., Pereira I.S., Guimaraes J.B., Manso G.M.D.C., Silva J.S., Tostes R.C., Carlos D. NLR and intestinal dysbiosis-associated inflammatory illness: drivers or dampers? Front. Immunol., 2020, vol. 11: 1810. doi: 10.3389/fimmu.2020.01810
  8. Esaiassen E., Hjerde E., Cavanagh J.P., Simonsen G.S., Klingenberg C.; Norwegian Study Group on Invasive Bifidobacterial Infections. Bifidobacterium bacteremia: clinical characteristics and a genomic approach to assess pathogenicity. J. Clin. Microbiol., 2017, vol. 55, no. 7, pp. 2234–2248. doi: 10.1128/JCM.00150-17
  9. Frankenberg N., Moser J., Jahn D. Bacterial heme biosynthesis and its biotechnological application. Appl. Microbiol. Biotechnol., 2003, vol. 63, no. 2, pp. 115–127. doi: 10.1007/s00253-003-1432-2
  10. Gueimonde M., Arboleya S. Resistance of Bifidobacteria toward antibiotics. Methods Mol. Biol., 2021, vol. 2278, pp. 195–208. doi: 10.1007/978-1-0716-1274-3_16
  11. Guo P., Zhang K., Ma X., He P. Clostridium species as probiotics: potentials and challenges. J. Anim. Sci. Biotechnol., 2020, vol. 11: 24. doi: 10.1186/s40104-019-0402-1
  12. Hu Y., Yang Q., Liu B., Dong J., Sun L., Zhu Y., Su H., Yang J., Yang F., Chen X., Jin Q. Gut microbiota associated with pulmonary tuberculosis and dysbiosis caused by anti-tuberculosis drugs. J. Infect., 2019, vol. 78, no. 2, pp. 317–322. doi: 10.1016/j.jinf.2018.08.006
  13. Kamada N., Chen G.Y., Inohara N., Nunez G. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota. Nat. Immunol., 2013, vol. 14, no. 7, pp. 685–690. doi: 10.1038/ni.2608
  14. Korten V., Murray B.E. Impact of the fluoroquinolones on gastrointestinal flora. Drugs, 1993, vol. 45, suppl. 3, pp. 125–133. doi: 10.2165/00003495-199300453-00021
  15. Mai-Prochnow A., Hui J.G.K., Kjelleberg S., Rakonjac J., McDougald D., Rice S.A. Big things in small packages: the genetics of filamentous phage and effects on fitness of their host. FEMS Microbiol. Rev., 2015, vol. 39, no. 4, pp. 465–487. doi: 10.1093/femsre/fuu007
  16. Namasivayam S., Maiga M., Yuan W., Thovarai V., Costa D.L., Mittereder L.R., Wipperman M.F., Glickman M.S., Dzutsev A., Trinchieri G., Sher A. Longitudinal profiling reveals a persistent intestinal dysbiosis triggered by conventional anti-tuberculosis therapy. Microbiome, 2017, vol. 5, no. 1: 71. doi: 10.1186/s40168-017-0286-2
  17. Saarela M., Matto J., Mattila-Sandholm T. Safety aspects of Lactobacillus and Bifidobacterium species originating from human oro-gastrointestinal tract or from probiotic products. Microb. Ecol. Health. Dis., 2002, vol. 14, no. 4, pp. 234–241. doi: 10.1080/08910600310002127
  18. Schaechter M. Encyclopedia of Microbiology (3rd ed.). Oxford, San Diego: Academic Press, 2009. 4600 p.
  19. Seishima J., Iida N., Kitamura K., Yutani M., Wang Z., Seki A., Yamashita T., Sakai Y., Honda M., Yamashita T., Kagaya T., Shirota Y., Fujinaga Y., Mizukoshi E., Kaneko S. Gut-derived Enterococcus faecium from ulcerative colitis patients promotes colitis in a genetically susceptible mouse host. Genome Biol., 2019, vol. 20, no. 1: 252. doi: 10.1186/s13059-019-1879-9
  20. Suzek B.E., Wang Y., Huang H., McGarvey P.B., Wu C.H., UniProt Consortium. UniRef clusters: a comprehensive and scalable alternative for improving sequence similarity searches. Bioinformatics, 2015, vol. 31, no. 6, pp. 926–932. doi: 10.1093/bioinformatics/btu739
  21. Trompette A., Gollwitzer E.S., Yadava K., Sichelstiel A.K., Sprenger N., Ngom-Bru C., Blanchard C., Junt T., Nicod L.P., Harris N.L., Marsland B.J. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med., 2014, vol. 20, no. 2, pp. 159–166. doi: 10.1038/nm.3444
  22. Uzal F.A., Navarro M.A., Li J., Freedman J.C., Shrestha A., McClane B.A. Comparative pathogenesis of enteric clostridial infections in humans and animals. Anaerobe, 2018, vol. 53, pp. 11–20. doi: 10.1016/j.anaerobe.2018.06.002
  23. Veloo A.C.M., Baas W.H., Haan F.J., Coco J., Rossen J.W. Prevalence of antimicrobial resistance genes in Bacteroides spp. and Prevotella spp. Dutch clinical isolates. Clin. Microbiol. Infect., 2019, vol. 25, no. 9, pp. 1156.e9–1156.e13. doi: 10.1016/j.cmi.2019.02.017
  24. Warren Y.A., Tyrrell K.L., Citron D.M., Goldstein E.J.C. Clostridium aldenense sp. nov. and Clostridium citroniae sp. nov. isolated from human clinical infections. J. Clin. Microbiol., 2006, vol. 44, no. 7, pp. 2416–2422. doi: 10.1128/JCM.00116-06
  25. Wexler H.M. Bacteroides: the good, the bad, and the nitty-gritty. Clin. Microbiol. Rev., 2007, vol. 20, no. 4, pp. 593–621. doi: 10.1128/cmr.00008-07
  26. Wingett S.W., Andrews S. FastQ Screen: a tool for multi-genome mapping and quality control. F1000Research, 2018, vol. 7: 1338. doi: 10.12688/f1000research.15931.2
  27. Wipperman M.F., Fitzgerald D.W., Juste M.A.J., Taur Y., Namasivayam S., Sher A., Bean J.M., Bucci V., Glickman M.S. Antibiotic treatment for tuberculosis induces a profound dysbiosis of the microbiome that persists long after therapy is completed. Sci. Rep., 2017, vol. 7, no. 1: 10767. doi: 10.1038/s41598-017-10346-6
  28. Wolfe A.J. Glycolysis for microbiome generation. Microbiol. Spectr., 2015, vol. 3, no. 3: 10.1128/microbiolspec.MBP-0014-2014. doi: 10.1128/microbiolspec.MBP-0014-2014

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. General characteristics of gut bacterial microbiome community in TB patients: comparison of alpha (A) and beta (B) diversity of gut microbiomes in two study groups: pre-treatment TB patients (before treatment), posttreatment TB patients (after treatment); (C) principal component analysis of microbial variability in donors (PCA)

Download (219KB)
Indexing metadata
3. Figure 2. Taxonomic composition of the intestinal microbiota in the TB groups at the level of phylum, order, family, and genus

Download (276KB)
Indexing metadata
4. Figure 3. Percentage of differentially abundant taxa identified between pre-treatment and post-treatment TB pairs

Download (148KB)
Indexing metadata
5. Figure 4. Hierarchy of metabolic pathways enriched in TB patients

Download (145KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2023 Yunusbaeva M.M., Terentyeva D.R., Borodina L.Y., Zakirova A.M., Bulatov S.E., Bilalov F.S., Yunusbayev B.B.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».