The impact of polymorphic variants of interferon receptor genes on COVID-19 severity and antibiotic resistance

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Single nucleotide substitutions in gene sequence associated with conformational changes in protein receptor or in expression of interferon receptors may explain variations in human susceptibility to infection and severity of COVID-19 along with other well-known risk factors. The study aimed to investigate associations between polymorphic variants of interferon receptor genes, COVID-19 severity and prevalence of antibiotic resistance genes in the gut microbiota. Materials and methods. The study was conducted using a random sample of Arkhangelsk population aged 42 to 76 years (n = 305). The research involved gathering COVID-19 data from the Federal Register, conducting blood tests for SARS-CoV-2 antibodies and polymorphic interferon receptor gene variants, and identifying antibiotic resistance genes in stool samples. Results. During the first 12–15 months of the COVID-19 pandemic, 17.4% of the study participants had symptomatic COVID-19, while 32.8% were asymptomatic. By the Autumn of 2022, symptomatic COVID-19 cases rose up to 36.4%, while asymptomatic cases increased to 61.3%. We reveal an association between the CC genotype of the IFNAR1 gene rs2257167 variant, the presence of the T allele of IFNAR2 gene rs2229207 variant, the CCTT haplotype and symptomatic COVID-19. The GCTC haplotype was associated with pneumonia and COVID-19 severity. In November 2022, macrolide resistance genes were observed in 98.4% of cases, whereas those to beta-lactams and glycopeptides — in 26.9% and 13.8% cases, respectively. Resistance to three classes of antibiotics was observed in 4.9% and was more frequently detected in individuals with the ССТТ haplotype. Genes encoding beta-lactamases were more often found in individuals with the GCTC haplotype, those who had COVID-19 with pneumonia and those who received hospital treatment. Glycopeptide resistance genes were associated with the CC genotype of the rs2257167 variant of IFNAR1 gene. Conclusion. We identified genetic determinants of susceptibility, symptomatic infection and COVID-19 severity. The associations between polymorphic variants of interferon receptor genes and COVID-19 severity can be used to identify people with a genetic predisposition to severe infection and to determine priority groups for vaccination, including the prevention of antibiotic resistance in complicated course of viral infections.

About the authors

E. A. Krieger

Northern State Medical University

Author for correspondence.
Email: kate-krieger@mail.ru

PhD (Medicine), Researcher, International Research Competence Centre, Central Scientific Research Laboratory, Associate Professor, Department of Infectious Diseases

Russian Federation, Arkhangelsk

O. V. Samodova

Northern State Medical University

Email: kate-krieger@mail.ru

DSc (Medicine), Professor, Head of the Department of Infectious Diseases

Russian Federation, Arkhangelsk

O. A. Svitich

I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: kate-krieger@mail.ru

DSc (Medicine), Professor of RAS, RAS Corresponding Member, Director, Professor, Vorobiev Department of Microbiology, Virology and Immunology, Erisman Institute of Public Health (and Healthcare Management)

Russian Federation, Moscow; Moscow

R. V. Samoilikov

I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: kate-krieger@mail.ru

Researcher, Laboratory of Molecular Immunology

Russian Federation, Moscow

E. A. Meremianina

I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: kate-krieger@mail.ru

PhD (Medicine), Researcher, Laboratory of Molecular Immunology, Senior Lecturer, Department of Virology

Russian Federation, Moscow; Moscow

L. V. Ivanova

Northern State Medical University

Email: kate-krieger@mail.ru

Resident Physician, Department of Infectious Diseases

Russian Federation, Arkhangelsk

N. A. Bebyakova

Northern State Medical University

Email: kate-krieger@mail.ru

DSc (Biology), Professor, Head of the Department of Medical Biology and Genetic

Russian Federation, Arkhangelsk

E. N. Ilina

Research Institute for Systems Biology and Medicine

Email: kate-krieger@mail.ru

DSc (Biology), RAS Corresponding Member, Head Researcher, Head of the Laboratory of Mathematical Biology and Bioinformatics

Russian Federation, Moscow

A. V. Pavlenko

Research Institute for Systems Biology and Medicine

Email: kate-krieger@mail.ru

Researcher

Russian Federation, Moscow

Yu. I. Esin

Research Institute for Systems Biology and Medicine

Email: kate-krieger@mail.ru

Laboratory Assistant

Russian Federation, Moscow

A. L. Arkhipova

Research Institute for Systems Biology and Medicine

Email: kate-krieger@mail.ru

Junior Researcher

Russian Federation, Moscow

S. N. Kovalchuk

Research Institute for Systems Biology and Medicine

Email: s.n.kovalchuk@mail.ru

PhD (Biology), Senior Researcher

Moscow

A. V. Kudryavtsev

Northern State Medical University

Email: kate-krieger@mail.ru

PhD (Health Sciences), Head of the International Research Competence Centre, Central Scientific Research Laboratory

Russian Federation, Arkhangelsk

References

  1. Гущин В.А., Почтовый А.А., Кустова Д.Д., Огаркова Д.А., Клейменов Д.А., Семененко Т.А., Логунов Д.Ю., Злобин В.И., Гинцбург А.Л. Характеристика эпидемического процесса COVID-19 в Москве и поиск возможных факторов, определяющих тенденции наблюдаемых изменений // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2023. Т. 100, № 4. C. 267–284. [Gushchin V.A., Pochtovyi A.A., Kustova D.D., Ogarkova D.A., Kleymenov D.A., Semenenko T.A., Logunov D.Y., Zlobin V.I., Gintsburg A.L. Characterisation of the COVID-19 epidemic process in Moscow and search for possible determinants of the trends of the observed changes. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2023, vol. 100, no. 4, pp. 267–284. (In Russ.)] doi: 10.36233/0372-9311-375
  2. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 9 (26.10.2020). Минздрав РФ, 2020. 236 с. [Interim guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Version 9 (26.10.2020). Ministry of Health of the Russian Federation, 2020. 236 p. (In Russ.)] URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548/original/%D0%9C%D0%A0_COVID-19_%28v.9%29.pdf
  3. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 10 (08.02.2021). Минздрав РФ, 2021. 261 с. [Interim guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Version 10 (08.02.2021). Ministry of Health of the Russian Federation, 2021. 261 p. (In Russ.)] URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/054/588/original/%D0%92%D1%80%D0%B5%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B5_%D0%9C%D0%A0_COVID-19_%28v.10%29-08.02.2021_%281%29.pdf
  4. Кригер Е.А., Павленко А.В., Есин Ю.П., Архипова А.Л., Ковальчук С.Н., Шагров Л.Л., Белова Н.И., Цыварева Н.П., Кудрявцев А.В., Ильина Е.Н. Распространенность генов устойчивости к антибиотикам в составе резистома взрослых жителей Архангельска с учетом тяжести перенесенной COVID-19 // Журнал инфектологии. 2023. Т. 15, № 3. С. 92–109. [Krieger E.A., Pavlenko A.V., Esin Yu.P., Arkhipova A.L., Kovalchuk S.N., Shagrov L.L., Belova N.I., Tsyvareva N.P., Kudryavtsev A.V., Ilina E.N. Prevalence of antibiotic resistance genes in resistome of adult residents of Arkhangelsk with regard to the severity of COVID-19. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2023, vol. 15, no. 3, pp. 92–109. (In Russ.)] doi: 10.22625/2072-6732-2023-15-3-92-109
  5. Луцкий А.А., Жирков А.А., Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М., Лобзин Ю.В. Интерферон-γ: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа // Журнал инфектологии. 2015. Т. 7, № 4. С. 10–22. [Lutckii A.A., Zhirkov A.A., Lobzin D.Yu., Rao M., Alekseeva L.A., Maeurer M., Lobzin Yu.V. Interferon-γ: biological function and application for study of cellular immune response. Zhurnal infektologii = Journal Infectology, 2015, vol. 7, no. 4, pp. 10–22. (In Russ.)] doi: 10.22625/2072-6732-2015-7-4-10-22
  6. Шишиморов И.Н., Магницкая О.В., Пономарева Ю.В. Генетические предикторы тяжести течения и эффективности фармакотерапии COVID-19 // Фармация и фармакология. 2021. Т. 9, № 3. С. 174–184. [Shishimorov I.N., Magnitskaya O.V., Ponomareva Yu.V. Genetic predictors of severity and efficacy of COVID-19 pharmacotherapy. Farmatsiya i farmakologiya = Pharmacy & Pharmacology, 2021, vol. 9, no. 3, pp. 174–184. (In Russ.)] doi: 10.19163/2307-9266-2021-9-3-174-184]
  7. The Allele Frequency Net Database. URL: http://allelefrequencies.net (14.10.2023)
  8. Channappanavar R., Fehr A.R., Zheng J., Wohlford-Lenane C., Abrahante J.E., Mack M., Sompallae R., McCray P.B. Jr., Meyerholz D.K., Perlman S. IFN-I response timing relative to virus replication determines MERS coronavirus infection outcomes. J. Clin. Invest., 2019, vol. 129, no. 9, pp. 3625–3639. doi: 10.1172/JCI126363
  9. Crits-Christoph A., Hallowell H.A., Koutouvalis K., Suez J. Good microbes, bad genes? The dissemination of antimicrobial resistance in the human microbiome. Gut Microbes., 2022, vol. 14, no. 1: 2055944. doi: 10.1080/19490976.2022.2055944
  10. Fricke-Galindo I., Martínez-Morales A., Chávez-Galán L., Ocaña-Guzmán R., Buendía-Roldán I., Pérez-Rubio G., Hernández-Zenteno R.J., Verónica-Aguilar A., Alarcón-Dionet A., Aguilar-Duran H., Gutiérrez-Pérez I.A., Zaragoza-García O., Alanis-Ponce J., Camarena A., Bautista-Becerril B., Nava-Quiroz K.J., Mejía M., Guzmán-Guzmán I.P., Falfán-Valencia R. IFNAR2 relevance in the clinical outcome of individuals with severe COVID-19. Front. Immunol., 2022, vol. 13: 949413. doi: 10.3389/fimmu.2022.949413
  11. Fuchs S.Y. Hope and fear for interferon: the receptor-centric outlook on the future of interferon therapy. J. Interferon Cytokine Res., 2013, vol. 33, no. 4, pp. 211–225. doi: 10.1089/jir.2012.0117
  12. He S., Wang B., Zhu X., Chen Z., Chen J., Hua D., Droma D., Li W., Yuan D., Jin T. Association of IFNGR1 and IFNG genetic polymorphisms with the risk for pulmonary tuberculosis in the Chinese Tibetan population. Oncotarget, 2017, vol. 8, no. 58, pp. 98417–98425. doi: 10.18632/oncotarget.21413
  13. Kang Y., Chen S., Chen Y., Tian L., Wu Q., Zheng M., Li Z. Alterations of fecal antibiotic resistome in COVID-19 patients after empirical antibiotic exposure. Int. J. Hyg. Environ. Health, 2022, vol. 240: 113882. doi: 10.1016/j.ijheh.2021.113882
  14. Karkhane M., Mohebbi S.R., Sharifian A., Ghaemi A., Asadzadeh Aghdaei H., Zali M.R. A gene variation of Interferon Gamma Receptor-I promoter (rs1327474A>G) and chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterol. Hepatol. Bed. Bench, 2019, vol. 12, no. 1, pp. 46–51.
  15. Kim N.E., Song Y.J. Coordinated regulation of interferon and inflammasome signaling pathways by SARS-CoV-2 proteins. J. Microbiol., 2022, vol. 60, no. 3, pp. 300–307. doi: 10.1007/s12275-022-1502-8
  16. Marchetti M., Monier M.N., Fradagrada A., Mitchell K., Baychelier F., Eid P., Johannes L., Lamaze C. Stat-mediated signaling induced by type I and type II interferons (IFNs) is differentially controlled through lipid microdomain association and clathrin-dependent endocytosis of IFN receptors. Mol. Biol. Cell, 2006, vol. 17, no. 7, pp. 2896–2909. doi: 10.1091/mbc.e06-01-0076
  17. National Human Genome Research Institute. Polymorphism. URL: https://www.genome.gov/genetics-glossary/Polymorphism (14.10.2023)
  18. Platanias L.C. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signaling. Nat. Rev. Immunol., 2005, vol. 5, no. 5, pp. 375–386. doi: 10.1038/nri1604
  19. Primorac D., Vrdoljak K., Brlek P., Pavelić E., Molnar V., Matišić V., Erceg Ivkošić I., Parčina M. Adaptive immune responses and immunity to SARS-CoV-2. Front. Immunol., 2022, vol. 13: 848582. doi: 10.3389/fimmu.2022.848582
  20. Samuel C.E. Interferon at the crossroads of SARS-CoV-2 infection and COVID-19 disease. J. Biol. Chem., 2023, vol. 299, no. 8: 104960. doi: 10.1016/j.jbc.2023.104960
  21. Schmiedel B.J., Rocha J., Gonzalez-Colin C., Bhattacharyya S., Madrigal A., Ottensmeier C.H., Ay F., Chandra V., Vijayanand P. COVID-19 genetic risk variants are associated with expression of multiple genes in diverse immune cell types. Nat. Commun., 2021, vol. 12, no. 1: 6760. doi: 10.1038/s41467-021-26888-3
  22. Song le H., Xuan N.T., Toan N.L., Binh V.Q., Boldt A.B., Kremsner P.G., Kun J.F. Association of two variants of the interferon-alpha receptor-1 gene with the presentation of hepatitis B virus infection. Eur. Cytokine Netw., 2008, vol. 19, no. 4, pp. 204–210. doi: 10.1684/ecn.2008.0137
  23. Stertz S., Hale B.G. Interferon system deficiencies exacerbating severe pandemic virus infections. Trends Microbiol., 2021, vol. 29, no. 11, pp. 973–982. doi: 10.1016/j.tim.2021.03.001
  24. COVID-19 Host Genetics Initiative. The COVID-19 Host Genetics Initiative, a global initiative to elucidate the role of host genetic factors in susceptibility and severity of the SARS-CoV-2 virus pandemic. Eur. J. Hum. Genet., 2020, vol. 28, no. 6, pp. 715–718. doi: 10.1038/s41431-020-0636-6
  25. Velavan T.P., Pallerla S.R., Rüter J., Augustin Y., Kremsner P.G., Krishna S., Meyer C.G. Host genetic factors determining COVID-19 susceptibility and severity. EBioMedicine, 2021, vol. 72: 103629. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103629
  26. Welzel T.M., Morgan T.R., Bonkovsky H.L., Naishadham D., Pfeiffer R.M., Wright E.C., Hutchinson A.A., Crenshaw A.T., Bashirova A., Carrington M., Dotrang M., Sterling R.K., Lindsay K.L., Fontana R.J., Lee W.M., Di Bisceglie A.M., Ghany M.G., Gretch D.R., Chanock S.J., Chung R.T., O’Brien T.R.; HALT-C Trial Group. Variants in interferon-alpha pathway genes and response to pegylated interferon-Alpha2a plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C virus infection in the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis trial. Hepatology, 2009, vol. 49, no. 6, pp. 1847–1858. doi: 10.1002/hep.22877
  27. Xia C., Wolf J.J., Sun C., Xu M., Studstill C.J., Chen J., Ngo H., Zhu H., Hahm B. PARP1 enhances influenza a virus propagation by facilitating degradation of host type I interferon receptor. J. Virol., 2020, vol. 94, no. 7: e01572-19. doi: 10.1128/JVI.01572-19
  28. Zhang Q., Meng Y., Wang K., Zhang X., Chen W., Sheng J., Qiu Y., Diao H., Li L. Inflammation and antiviral immune response associated with severe progression of COVID-19. Front. Immunol., 2021, vol. 12: 631226. doi: 10.3389/fimmu.2021.631226
  29. Zheng K.I., Feng G., Liu W.Y., Targher G., Byrne C.D., Zheng M.H. Extrapulmonary complications of COVID-19: a multisystem disease? J. Med. Virol., 2021, vol. 93, no. 1, pp. 323–335. doi: 10.1002/jmv.26294

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Genotypes of participants based on polymorphic variants of interferon receptor genes

Download (85KB)
Indexing metadata
3. Figure 2. Percentage of COVID-19 participants with and without symptoms 12–15 months (A) and 2.5 years after the onset of the pandemic (B)

Download (138KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2023 Krieger E.A., Samodova O.V., Svitich O.A., Samoilikov R.V., Meremianina E.A., Ivanova L.V., Bebyakova N.A., Ilina E.N., Pavlenko A.V., Esin Y.I., Arkhipova A.L., Kovalchuk S.N., Kudryavtsev A.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».