Особенности фенотипа NK-клеток у больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от генотипа вируса

Обложка
  • Авторы: Савченко А.А.1, Тихонова Е.П.2, Анисимова А.А.3, Кудрявцев И.В.4,5, Беленюк В.Д.1, Борисов А.Г.1
  • Учреждения:
    1. ФГБНУ ФИЦ Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, обособленное подразделение НИИ медицинских проблем Севера
    2. ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России
    3. Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Красноярская межрайонная клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.С.Карповича»
    4. ФГБНУ Институт экспериментальной медицины
    5. ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова
  • Выпуск: Том 13, № 4 (2023)
  • Страницы: 663-674
  • Раздел: ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
  • URL: https://journals.rcsi.science/2220-7619/article/view/158873
  • DOI: https://doi.org/10.15789/2220-7619-HCV-8047
  • ID: 158873

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Элиминация вируса гепатита С (ВГС), вызванная действием препаратов прямого противовирусного действия (ПППВД), влияет на изменение фенотипа и, соответственно, функциональную активность NK-клеток. Однако имеющиеся в литературе данные весьма противоречивы. Целью настоящего исследования было изучение особенностей изменения фенотипа NK-клеток (с учетом субпопуляционного состава) после лечения больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) ПППВД в зависимости от генотипа ВГС. Материалы и методы. Обследовано 111 больных ХВГС и 21 здоровый человек в качестве контрольной группы. Диагноз ХВГС устанавливали на основании эпидемиологических и клинико-лабораторных данных при выявлении специфических серологических маркеров хронического гепатита С и РНК ВГС, включая генотипирование ВГС. Все 111 человек с ХВГС получали противовирусные препараты прямого действия (Софосбувир и Велпатасвир) в течение 12 недель. Изучение фенотипа NK-клеток крови проводили методом проточной цитометрии с использованием прямой иммунофлуоресценции цельной периферической крови с моноклональными антителами. Результаты. В крови больных ХВГС с различными генотипами ВГС до начала лечения ПППВД выявлено снижение количества цитокин-продуцирующих и увеличение количества цитотоксических NK-клеток. Дисбаланс цитотоксических клеток с высоким уровнем функциональной активности также был выявлен у больных ХВГС вне зависимости от генотипа ВГС. У пациентов с генотипами 1 и 3 ВГС наблюдалось достоверное увеличение NK-клеток с иммунорегуляторной активностью. Кроме того, у больных ВГС генотипов 1 и 3 выявлено увеличение количества NK-клеток, экспрессирующих гликогидролазу (CD38) и экто-5'-нуклеотидазу (CD73). Результатом выявленных нарушений в фенотипе NK-клеток у больных ХВГС было сохранение выраженной вирусной нагрузки, которая была максимальной при инфицированности генотипом 1 ВГС и минимальной у больных с генотипом 2 ВГС. Наиболее выраженные изменения фенотипического состава NK-клеток после лечения ДАД выявлены у больных ХВГС с генотипом 2 ВГС (нормализация субпопуляционного состава и количества NK-клеток, экспрессирующих CD8). Кроме того, только у больных c генотипом 2 ВГС после лечения наблюдалось повышение содержания дубль-негативных (по CD38 и CD73) NK-клеток в крови. У пациентов с генотипами 1 и 3 ВГС также наблюдалось улучшение состава NK-клеток с различными фенотипами после лечения ДАД, но эти изменения были минимальными. Выводы. Оценка особенностей изменения фенотипа NK-клеток при лечении в зависимости от генотипа имеет несомненную значимость и высокую актуальность. Полученные результаты обладают новизной и дополняют информацию об иммунопатогенезе ХВГС. Анализ фенотипов NK-клеток и их функциональной активности у пациентов с ХВГС может помочь в разработке новых методов лечения HCV-инфекции.

Об авторах

Андрей Анатольевич Савченко

ФГБНУ ФИЦ Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, обособленное подразделение НИИ медицинских проблем Севера

Email: aasavchenko@yandex.ru

доктор медицинских наук, профессор, зав. лабораторией клеточно-молекулярной физиологии и патологии

Россия, Красноярск

Елена Петровна Тихонова

ФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России

Email: aasavchenko@yandex.ru

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом постдипломного образования курсом

Россия, Красноярск

Анна Александровна Анисимова

Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Красноярская межрайонная клиническая больница скорой медицинской помощи имени Н.С.Карповича»

Email: aasavchenko@yandex.ru

врач инфекционного отделения

Россия, Красноярск

Игорь Владимирович Кудрявцев

ФГБНУ Институт экспериментальной медицины; ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: igorek1981@yandex.ru

кандидат биологических наук, зав. лабораторией клеточной иммунологии отдела иммунологии, доцент кафедры иммунологии

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12; Санкт-Петербург

Василий Дмитриевич Беленюк

ФГБНУ ФИЦ Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, обособленное подразделение НИИ медицинских проблем Севера

Email: dyh.88@mail.ru

младший научный сотрудник лаборатории клеточно-молекулярной физиологии и патологии

Россия, Красноярск

Александр Геннадьевич Борисов

ФГБНУ ФИЦ Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, обособленное подразделение НИИ медицинских проблем Севера

Email: 2410454@mail.ru

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клеточно-молекулярной физиологии и патологии

Россия, Красноярск

Список литературы

  1. Борисов А.Г., Савченко А.А., Кудрявцев И.В. Особенности иммунного реагирования при вирусных инфекциях // Инфекция и иммунитет. 2015. Т. 5, № 2. С. 148–156. [Borisov G.A., Savchenko A.A., Kudryavtsev I.V. Features of the immune response during viral infection. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity, 2015, vol. 5, no. 2, pp. 148–156. (In Russ.)] doi: 10.15789/2220-7619-2015-2-148-156
  2. Борисов А.Г., Савченко А.А., Тихонова Е.П. Современные методы лечения вирусного гепатита C. Красноярск: НИИ медицинских проблем Севера, 2017. 74 с. [Borisov A.G., Savchenko A.A., Tikhonova E.P. Modern methods of treating viral hepatitis C. Krasnoyarsk: Research Institute of Medical Problems of the North, 2017. 74 p. (In Russ.)]
  3. Кудрявцев И.В., Субботовская А.И. Опыт измерения параметров иммунного статуса с использованием шестицветного цитофлуориметрического анализа // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17, № 1. С. 19–26. [Kudryavtsev I.V., Subbo-tovskaya A.I. Application of six-color flow cytometric analysis for immune profile monitoring. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, vol. 17, no. 1, pp. 19–26. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2015-1-19-26
  4. Орлова С.Н., Басханова М.В. Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2019. № 2. С. 61–67. [Orlova S.N., Baskhanova M.V. Efficiency of antiviral therapy for chronic hepatitis c in patients with undifferentiated connective tissue dysplasia. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni = Epidemiology and Infectious Diseases, 2019, no. 2, pp. 64–67. (In Russ.)] doi: 10.18565/epidem.2019. 2.61-67
  5. Щаницына С.Е., Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Филатова А.Л., Моисеев С.В., Мухин Н.А. Факторы риска неблагоприятного прогноза хронического гепатита С // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 2. С. 59–66. [Shchanitcyna S.E., Burnevich E.Z., Nikulkina E.N., Filatova A.L., Moiseev S.V., Mukhin N.A. Risk factors of unfavorable prognosis of chronic C. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive, 2019, vol. 91, no. 2, pp. 59–66. (In Russ.)] doi: 10.26442/00403660.2019.02.000082
  6. Южанинова С.В., Сайдакова Е.В. Феномен иммунного истощения // Успехи современной биологии. 2017. Т. 137, № 1. С. 70–83. [Yuzhaninova S.V., Saidakova E.V. Immune exhaustion. Uspekhi sovremennoy biologii = Advances in Modern Biology, 2017, vol. 137, no. 1, pp. 70–83. (In Russ.)]
  7. Abel A.M., Yang C., Thakar M.S., Malarkannan S. Natural killer cells: development, maturation, and clinical utilization. Front. Immunol., 2018, vol. 9, pp. 1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869
  8. Anuforo O.U.U., Bjarnarson S.P., Jonasdottir H.S., Giera M., Hardardottir I., Freysdottir J. Natural killer cells play an essential role in resolution of antigen-induced inflammation in mice. Mol. Immunol., 2018, vol. 93, pp. 1–8. doi: 10.1016/ j.molimm.2017.10.019
  9. Badry A., Jaspers V.L.B., Waugh C.A. Environmental pollutants modulate RNA and DNA virus-activated miRNA-155 expression and innate immune system responses: Insights into new immunomodulative mechanisms. J. Immunotoxicol., 2020, vol. 17, no. 1, pp. 86–93. doi: 10.1080/1547691X. 2020.1740838
  10. Ben A.J., Neumann C.R., Mengue S.S. The brief medication questionnaire and Morisky-Green test to evaluate medication adherence. Rev. Saude Publica, 2012, vol. 46, no. 2, pp. 279–289. doi: 10.1590/s0034-89102012005000013
  11. Cichocki F., Grzywacz B., Miller J.S. Human NK cell development: one road or many? Front. Immunol., 2019, vol. 10: 2078. doi: 10.3389/fimmu. 2019.02078
  12. Deng X., Terunuma H. Harnessing NK cells to control metastasis. Vaccines (Basel), 2022, vol. 10, no. 12: 2018. doi: 10.3390/vaccines10122018
  13. Eldeeb M.K., Magour G.M., Bedair R.N., Shamseya M.M., Hammouda M.A. Study of Dickkopf-1 (DKK-1) in patients with chronic viral hepatitis C-related liver cirrhosis with and without hepatocellular carcinoma. Clin. Exp. Hepatol., 2020, vol. 6, no. 2, pp. 85–91. doi: 10.5114/ceh.2020.95831
  14. European Association for the Study of the Liver. Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J. Hepatol., 2018, vol. 69, no. 2, pp. 461–511. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.026
  15. European Association for the Study of the Liver. Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J. Hepatol., 2017, vol. 66, no. 1, pp. 153–194. doi: 10.1016/j.jhep.2016.09.001
  16. Fan R., Que W., Liu Z., Zheng W., Guo X., Liu L., Xiao F. Single-cell mapping reveals dysregulation of immune cell populations and VISTA+ monocytes in myasthenia gravis. Clin. Immunol., 2022, vol. 245: 109184. doi: 10.1016/j.clim.2022.109184
  17. Gao Z., Wang L., Song Z., Ren M., Yang Y., Li J., Shen K., Li Y., Ding Y., Yang Y., Zhou Y., Wei C., Gu J. Intratumoral CD73: an immune checkpoint shaping an inhibitory tumor microenvironment and implicating poor prognosis in Chinese melanoma cohorts. Front. Immunol., 2022, vol. 13: 954039. doi: 10.3389/fimmu.2022.954039
  18. Geng J., Raghavan M. CD8αα homodimers function as a coreceptor for KIR3DL1. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2019, vol. 116, no. 36, pp. 17951–17956. doi: 10.1073/pnas.1905943116
  19. Hashemi E., Malarkannan S. Tissue-resident NK cells: development, maturation, and clinical relevance. Cancers (Basel), 2020, vol. 12, no. 6: 1553. doi: 10.3390/cancers12061553
  20. Hughes T., Briercheck E.L., Freud A.G., Trotta R., McClory S., Scoville S.D., Keller K., Deng Y., Cole J., Harrison N., Mao C., Zhang J., Benson D.M., Yu J., Caligiuri M.A. The transcription factor AHR prevents the differentiation of a stage 3 innate lymphoid cell subset to natural killer cells. Cell. Rep., 2014, vol. 8, no. 1, pp. 150–162. doi: 10.1016/j.celrep.2014.05.042
  21. Jiang H.J., Wang X.X., Luo B.F., Cong X., Jin Q., Qin H., Zhang H.Y., Kong X.S., Wei L., Feng B. Direct antiviral agents upregulate natural killer cell potential activity in chronic hepatitis C patients. Clin. Exp. Med., 2019, vol. 19, no. 3, pp. 299–308. doi: 10.1007/s10238-019-00564-9
  22. Kudryavtsev I., Rubinstein A., Golovkin A., Kalinina O., Vasilyev K., Rudenko L., Isakova-Sivak I. Dysregulated immune responses in SARS-CoV-2-infected patients: a comprehensive overview. Viruses, 2022, vol. 14, no. 5: 1082. doi: 10.3390/v14051082
  23. Lugli E., Marcenaro E., Mavilio D. NK cell subset redistribution during the course of viral infections. Front. Immunol., 2014, vol. 5: 390. doi: 10.3389/fimmu.2014.00390
  24. Matos J., Paparo F., Bacigalupo L., Cenderello G., Mussetto I., De Cesari M., Bernardi S.P., Cevasco L., Forni G.L., Cassola G., Rollandi G.A. Noninvasive liver fibrosis assessment in chronic viral hepatitis C: agreement among 1D transient elastography, 2D shear wave elastography, and magnetic resonance elastography. Abdom. Radiol. (NY), 2019, vol. 44, no. 12, pp. 4011–4021. doi: 10.1007/s00261-019-02295-7
  25. McKinney E.F., Cuthbertson I., Harris K.M., Smilek D.E., Connor C., Manferrari G., Carr E.J., Zamvil S.S., Smith K.G.C. A CD8+ NK cell transcriptomic signature associated with clinical outcome in relapsing remitting multiple sclerosis. Nat. Commun., 2021, vol. 12, no. 1: 635. doi: 10.1038/s41467-020-20594-2
  26. Michel T., Poli A., Cuapio A., Briquemont B., Iserentant G., Ollert M., Zimmer J. Human CD56bright NK cells: an update. J. Immunol., 2016, vol. 196, no. 7, pp. 2923–2931. doi: 10.4049/jimmunol.1502570
  27. Murad S., Michen S., Becker A., Füssel M., Schackert G., Tonn T., Momburg F., Temme A. NKG2C+ NK cells for immunotherapy of glioblastoma multiforme. Int. J. Mol. Sci., 2022, vol. 23, no. 10: 5857. doi: 10.3390/ijms23105857
  28. Neo S.Y., Yang Y., Record J., Ma R., Chen X., Chen Z., Tobin N.P., Blake E., Seitz C., Thomas R., Wagner A.K., Andersson J., de Boniface J., Bergh J., Murray S., Alici E., Childs R., Johansson M., Westerberg L.S., Haglund F., Hartman J., Lundqvist A. CD73 immune checkpoint defines regulatory NK cells within the tumor microenvironment. J. Clin. Invest., 2020, vol. 130, no. 3, pp. 1185–1198. doi: 10.1172/JCI128895
  29. Pallmer K., Oxenius A. Recognition and regulation of T cells by NK cells. Front. Immunol., 2016, vol. 7: 251. doi: 10.3389/fimmu.2016.00251
  30. Sarrazin C. The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice. J. Hepatol., 2016, vol. 64, no. 2, pp. 486–504. doi: 10.1016/j.jhep.2015.09.011
  31. Sutherland D.R., Ortiz F., Quest G., Illingworth A., Benko M., Nayyar R., Marinov I. High-sensitivity 5-, 6-, and 7-color PNH WBC assays for both Canto II and Navios platforms. Cytometry B Clin. Cytom., 2018, vol. 94, no. 4, pp. 637–651. doi: 10.1002/cyto.b.21626
  32. Tarbiah N.I., Alkhattabi N.A., Alsahafi A.J., Aljahdali H.S., Joharjy H.M., Al-Zahrani M.H., Sabban A.M., Alghamdi R.A., Balgoon M.J., Khalifa R.A. T cells immunophenotyping and CD38 overexpression as Hallmarks of the severity of COVID-19 and predictors of patients’ outcomes. J. Clin. Med., 2023, vol. 12, no. 2: 710. doi: 10.3390/jcm12020710
  33. Villalba M., Alexia C., Bellin-Robert A., Fayd’herbe de Maudave A., Gitenay D. Non-genetically improving the natural cytotoxicity of natural killer (NK) Cells. Front. Immunol., 2020, vol. 10: 3026. doi: 10.3389/fimmu.2019.03026
  34. Viola D., Dona A., Caserta E., Troadec E., Besi F., McDonald T., Ghoda L., Gunes E.G., Sanchez J.F., Khalife J., Martella M., Karanes C., Htut M., Wang X., Rosenzweig M., Chowdhury A., Sborov D., Miles R.R., Yazaki P.J., Ebner T., Hofmeister C.C., Forman S.J., Rosen S.T., Marcucci G., Shively J., Keats J.J., Krishnan A., Pichiorri F. Daratumumab induces mechanisms of immune activation through CD38+ NK cell targeting. Leukemia, 2021, vol. 35, no. 1, pp. 189–200. doi: 10.1038/s41375-020-0810-4
  35. Vujanovic L., Chuckran C., Lin Y., Ding F., Sander C.A., Santos P.M., Lohr J., Mashadi-Hossein A., Warren S., White A., Huang A., Kirkwood J.M., Butterfield L.H. CD56dim CD16– natural killer cell profiling in melanoma patients receiving a cancer vaccine and interferon-α. Front. Immunol., 2019, vol. 10: 14. doi: 10.3389/fimmu.2019.00014
  36. Wang S., Gao S., Zhou D., Qian X., Luan J., Lv X. The role of the CD39-CD73-adenosine pathway in liver disease. J. Cell. Physiol., 2021, vol. 236, no. 2, pp. 851–862. doi: 10.1002/jcp.29932
  37. Xie J., Xu B., Wei L., Huang C., Liu W. Effectiveness and safety of Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir as a hepatitis C virus infection salvage therapy in the real world: a systematic review and meta-analysis. Infect. Dis. Ther., 2022, vol. 11, no. 4, pp. 1661–1682. doi: 10.1007/s40121-022-00666-0
  38. Yu J., Mao H.C., Wei M., Hughes T., Zhang J., Park I.K., Liu S., McClory S., Marcucci G., Trotta R., Caligiuri M.A. CD94 surface density identifies a functional intermediary between the CD56bright and CD56dim human NK-cell subsets. Blood, 2010, vol. 115, no. 2, pp. 274–281. doi: 10.1182/blood-2009-04-215491
  39. Zhang X., Jiang Y., Li S., Bian D., Liu M., Kong M., Chen Y., Duan Z., Zheng S. Direct-acting antiviral-induced transient recovery of NK cells in early-stage treatment of chronic hepatitis C patients. J. Clin. Transl. Hepatol., 2022, vol. 10, no. 6, pp. 1117–1124. doi: 10.14218/JCTH.2021.00427

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Савченко А.А., Тихонова Е.П., Анисимова А.А., Кудрявцев И.В., Беленюк В.Д., Борисов А.Г., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».