Риск неэффективности терапии первой линии у пациентов с ВИЧ в Северо-Западном федеральном округе России

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Эпидемия ВИЧ-инфекции в России продолжает развиваться, случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы во всех субъектах Российской Федерации. Охват лечением в 2021 г. составил 82,2% от числа находящихся на диспансерном наблюдении и 56,4% от всех лиц с ВИЧ-инфекцией. У 79,9% получавших АРТ, была достигнута неопределяемая вирусная нагрузка. Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) в настоящее время представляет собой комбинацию трех (реже четырех) антиретровирусных препаратов; эти пути-мишени участвуют в различных стадиях репликации ВИЧ в организме. Неэффективность лечения — проблема, с которой сталкиваются врачи и пациенты, применяющие ВААРТ. Наиболее распространенной причиной терапевтической неудачи является развитие лекарственной устойчивости ВИЧ. Возникновение резистентности связано с процессами, сопровождающимися мутациями, происходящими в вирусном геноме под влиянием эволюционных факторов. Таким образом, важно больше узнать о частоте неудач лечения первого ряда, частоте перехода на схему АРТ второго ряда, а также определить, какие пациенты подвержены риску, чтобы разработать стратегии предотвращения случаев неэффективности. Цель работы — проанализировать неэффективность терапии первой линии у больных в Северо-Западном федеральном округе России. Материалы и методы. Реакции секвенирования проводили с использованием AmpliSens HIV Resist-Seq. Сборку консенсусных последовательностей из фрагментов, полученных при секвенировании, проводили с помощью программного обеспечения Unipro UGENE. Генотипирование изолятов проводили с помощью программы MEGA-X с использованием алгоритма Neighbor-joining. Результаты. Были получены последовательности гена pol 239 пациентов с неэффективностью АРТ первой линии и 100 пациентов, ранее не получавших АРТ; все последовательности генотипированы как суб-субтип A6. Согласно анализу, у 82% пациентов была хотя бы одна значимая мутация, связанная с лекарственной устойчивостью для соответствующего подтипа вируса. Всего мы столкнулись с 87 различными мутациями лекарственной устойчивости. Выводы. Мы показали увеличение доли пациентов с неэффективностью АРТ первой линии среди всех пациентов с неэффективностью лечения. Основной причиной этих изменений, вероятно, является распространенность первичной лекарственной устойчивости, оцененная в этой статье в 8%. Определенные различия были обнаружены между профилями мутаций лекарственной устойчивости у пациентов без подавления вирусной нагрузки и у пациентов с вирусологическим прорывом. Общие результаты работы свидетельствуют о необходимости диагностики и характеристики лекарственной устойчивости ВИЧ до начала терапии во избежание неэффективности антиретровирусной терапии первой линии.

Об авторах

Александр Николаевич Щемелев

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Автор, ответственный за переписку.
Email: tvildorm@gmail.com

младший научный сотрудник лаборатории вирусологии и иммунологии ВИЧ-инфекции

Россия, Санкт-Петербург

Юлия Владимировна Останкова

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Email: tvildorm@gmail.com

к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии

Россия, Санкт-Петербург

Диана Эдуардовна Валутите

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Email: tvildorm@gmail.com

врач клинико-лабораторной диагностики отделения диагностики ВИЧ-инфекции и СПИД-ассоциированных заболеваний

Россия, Санкт-Петербург

Елена Николаевна Серикова

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Email: tvildorm@gmail.com

научный сотрудник лаборатории вирусологии и иммунологии ВИЧ-инфекции

Россия, Санкт-Петербург

Елена Борисовна Зуева

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Email: tvildorm@gmail.com

к.б.н., биолог отделения диагностикиВИЧ-инфекции и СПИД-ассоциированных заболеваний

Россия, Санкт-Петербург

Александр Владимирович Семенов

ФБУН Федеральный научно-исследовательский институт вирусных инфекций «Виром» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Email: tvildorm@gmail.com

д.б.н., директор

Россия, г. Екатеринбург

Арег Артемович Тотолян

ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

Email: tvildorm@gmail.com

академик РАН, д.м.н., профессор, директор

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Bartlett J.A. Addressing the challenges of adherence. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2002, vol. 29, suppl. 1, pp. S2–S10. doi: 10.1097/00126334-200202011-00002
  2. Brenner B., Wainberg M.A., Salomon H., Rouleau D., Dascal A., Spira B., Sekaly R.P., Conway B., Routy J.P. Resistance to antiretroviral drugs in patients with primary HIV-1 infection. Investigators of the Quebec Primary Infection Study. Int. J. Antimicrob. Agents, 2000, vol. 16, no. 4, pp. 429–434. doi: 10.1016/s0924-8579(00)00270-3
  3. Bunnell R., Ekwaru J.P., Solberg P., Wamai N., Bikaako-Kajura W., Were W., Coutinho A., Liechty C., Madraa E., Rutherford G., Mermin J. Changes in sexual behavior and risk of HIV transmission after antiretroviral therapy and prevention interventions in rural Uganda. AIDS, 2006, vol. 20, no. 1, pp. 85–92. doi: 10.1097/01.aids.0000196566.40702.28
  4. D’Aquila R.T., Schapiro J.M., Brun-Vezinet F., Clotet B., Conway B., Demeter L.M., Grant R.M., Johnson V.A., Kuritzkes D.R., Loveday C. Drug resistance mutations in HIV-1. Top. HIV Med., 2003, no. 11, pp. 92–96.
  5. Dapp M.J., Heineman R.H., Mansky L.M. Interrelationship between HIV-1 fitness and mutation rate. J. Mol. Biol., 2013, vol. 425, no. 1, pp. 41–53. doi: 10.1016/j.jmb.2012.10.009
  6. Fact sheets. HIV infection in the Russian Federation as of December 31, 2020. URL: http://www.hivrussia.info/wp-content/uploads/2021/03/VICH-infektsiya-v-Rossijskoj-Federatsii-na-31.12.2020-.pdf (In Russ.)
  7. Fact sheets. HIV infection in the Russian Federation as of December 31, 2021. URL: http://www.hivrussia.info/wp-content/uploads/2022/03/Spravka-VICH-v-Rossii-na-31.12.2021-g.pdf (In Russ.)
  8. Golosova O., Henderson R., Vaskin Y., Gabrielian A., Grekhov G., Nagarajan V., Oler A.J., Quiñones M., Hurt D., Fursov M., Huyen Y. Unipro UGENE NGS pipelines and components for variant calling, RNA-seq and ChIP-seq data analyses. Peer J., 2014, no. 2: e644. doi: 10.7717/peerj.644
  9. Günthard H.F., Calvez V., Paredes R., Pillay D., Shafer R.W., Wensing A.M., Jacobsen D.M., Richman D.D. Human Immunodeficiency Virus Drug Resistance: 2018 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. Clin. Infect. Dis., 2019, vol. 68, no. 2, pp. 177–187. doi: 10.1093/cid/ciy463
  10. Hammer S.M., Squires K.E., Hughes M.D., Grimes J.M., Demeter L.M., Currier J.S., Eron J.J., Feinberg J.E., Balfour H.H., Deyton L.R., Chodakewitz J.A., Fischl M.A., for the AIDS clinical trials group 320 study team A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N. Engl. J. Med., 1997, vol. 337, no. 11, pp. 725–733. doi: 10.1056/NEJM199709113371101
  11. Hogg R.S., Yip B., Kully C., Craib K.J., O’Shaughnessy M.V., Schechter M.T., Montaner J.S. Improved survival among HIV-infected patients after initiation of triple-drug antiretroviral regimens. CMAJ, 1999, vol. 160, no. 5, pp. 659–665
  12. Iacob S.A., Iacob D.G., Jugulete G. Improving the adherence to antiretroviral therapy, a difficult but essential task for a successful HIV treatment-clinical points of view and practical considerations. Front. Pharmacol., 2017, no. 8: 831. doi: 10.3389/fphar.2017.00831
  13. Larder B.A., Darby G., Richman D.D. HIV with reduced sensitivity to zidovudine (AZT) isolated during prolonged therapy. Science. 1989, vol. 243, no. 4899, pp. 1731–1734. doi: 10.1126/science.2467383
  14. Larder B.A., Kemp S.D. Multiple mutations in HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science. 1989, vol. 246, no. 4934, pp. 1155–1158. doi: 10.1126/science.2479983
  15. Lee F.J., Amin J., Carr A. Efficacy of initial antiretroviral therapy for HIV-1 infection in adults: a systematic review and meta-analysis of 114 studies with up to 144 weeks’ follow-up. PLoS One, 2014, no. 9: e97482. doi: 10.1371/journal.pone.0097482
  16. Level and structure of HIV drug resistance among naive patients in the Russian Federation. URL: http://www.hivrussia.info/wp-content/uploads/2020/12/2020-Rossijskaya-baza-dannyh-LU-VICH-u-naivnyh-patsientov.pdf (In Russ.)
  17. Louie M., Hogan C., Di Mascio M., Hurley A., Simon V., Rooney J., Ruiz N., Brun S., Sun E., Perelson A.S., Determining the relative efficacy of highly active antiretroviral therapy. J. Infect. Dis. 2003, vol. 187, no. 6, pp. 896–900. doi: 10.1086/368164
  18. Lucas S., Nelson A.M. HIV and the spectrum of human disease. J. Pathol., 2015, vol. 235, no. 2, pp. 229–241. doi: 10.1002/path.4449
  19. Maksimenko L.V., Totmenin A.V., Gashnikova M.P., Astakhova E.M., Skudarnov S.E., Ostapova T.S., Yaschenko S.V., Meshkov I.O., Bocharov E.F., Maksyutov R.А., Gashnikova N.M. Genetic Diversity of HIV-1 in Krasnoyarsk Krai: Area with High Levels of HIV-1 Recombination in Russia. Biomed. Res. Int., 2020, vol. 2020: 9057541. doi: 10.1155/2020/9057541
  20. Maldonado J.O., Mansky L.M. The HIV-1 Reverse Transcriptase A62V Mutation Influences Replication Fidelity and Viral Fitness in the Context of Multi-Drug-Resistant Mutations. Viruses., 2018, vol. 10, no. 7: 376. doi: 10.3390/v10070376
  21. Nachega J.B., Marconi V.C., van Zyl G.U., Gardner E.M., Preiser W., Hong S.Y., Mills E.J., Gross R. HIV treatment adherence, drug resistance, virologic failure: evolving concepts. Infect. Disord. Drug Targets, 2011, vol. 11, no. 2, pp. 167–174. doi: 10.2174/187152611795589663
  22. Okonechnikov K., Golosova O., Fursov M., the UGENE team. Unipro UGENE: a unified bioinformatics toolkit. Bioinformatics, 2012, vol. 28, no. 8, pp. 1166–1167. doi: 10.1093/bioinformatics/bts091
  23. Pineda-Peña A.C., Faria N.R., Imbrechts S., Libin P., Abecasis A.B., Deforche K., Gómez-López A., Camacho R.J., de Oliveira T., Vandamme A.M. Automated subtyping of HIV-1 genetic sequences for clinical and surveillance purposes: performance evaluation of the new REGA version 3 and seven other tools. Infect. Genet. Evol., 2013, vol. 19, pp. 337–348. doi: 10.1016/ j.meegid.2013.04.032
  24. Rocheleau G., Brumme C.J., Shoveller J., Lima V.D., Harrigan P.R. Longitudinal trends of HIV drug resistance in a large canadian cohort, 1996–2016. Clin. Microbiol. Infect., 2018, vol. 24, no. 2, pp. 185–191. doi: 10.1016/j.cmi.2017.06.014
  25. Rose R., Golosova O., Sukhomlinov D., Tiunov A., Prosperi M. Flexible design of multiple metagenomics classification pipelines with UGENE. Bioinformatics., 2019, vol. 35, no. 11, pp. 1963–1965. doi: 10.1093/bioinformatics/bty901
  26. Schemelev A.N., Ostankova Yu.V., Zueva E.B., Khanh T.H., Semenov A.V. Genotypic and pharmacoresistant HIV characteristics in patients in the Socialist Republic of Vietnam. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders 2020, vol. 12, no. 2, pp. 56–68. doi: 10.22328/2077-9828-2020-12-2-56-68
  27. Schuurman R., Nijhuis M., van Leeuwen R., Schipper P., de Jong D., Collis P., Danner S.A., Mulder J., Loveday C., Christopherson C. Rapid changes in human immunodeficiency virus type 1 RNA load and appearance of drug-resistant virus populations in persons treated with lamivudine (3TC). J. Infect. Dis., 1995, vol. 171, no. 6, pp. 1411–1419. doi: 10.1093/infdis/171.6.1411
  28. Shafer R.W., Kozal M.J., Winters M.A., Iversen A.K.N., Katzenstein D.A., Ragni M.V., Meyer W.A., Gupta P., Rasheed S., Coombs R., Katzman M., Fiscus S., Merigan T.C. Combination therapy with zidovudine and didanosine selects for drug-resistant human immunodeficiency virus type 1 strains with unique patterns of pol gene mutations. J. Infect. Dis., 1994, vol. 169, no. 4, pp. 722–729. doi: 10.1093/infdis/169.4.722
  29. Shchemelev A.N., Semenov A.V., Ostankova Yu.V., Zueva E.B., Valutite D.E., Semenova D.A., Davydenko V.S., Totolian A.A. Genetic diversity and drug resistance mutations of HIV-1 in Leningrad Region. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology, 2022, vol. 99, no. 1, pp. 28–37. doi: 10.36233/0372-9311-216 (In Russ.)
  30. Shirasaka T., Kavlick M.F., Ueno T., Gao W.Y., Kojima E., Alcaide M.L., Chokekijchai S., Roy B.M., Arnold E., Yarchoan R. Emergence of human immunodeficiency virus type 1 variants with resistance to multiple dideoxynucleosides in patients receiving therapy with dideoxynucleosides. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1995, vol. 92, pp. 2398–2402. doi: 10.1073/pnas.92.6.2398
  31. Soo-Yon Rhee, Matthew J. Gonzales, Rami Kantor, Bradley J. Betts, Jaideep Ravela, and Robert W. Shafer Human immunodeficiency virus reverse transcriptase and protease sequence database. Nucl. Acids Res., 2003, vol. 31, no. 1, pp. 298–303 doi: 10.1093/nar/gkg100
  32. UNAIDS DATA 2017. Geneva, Switzerland: Joint United Nations Programme on HIV/AIDS; 2017. URL: https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/20170720_Data_book_2017_en.pdf
  33. UNAIDS data 2020. URL: https://www.unaids.org/en/resources/documents/2020/unaids-data
  34. UNAIDS data, 2017. URL: https://www.unaids.org/en/resources/documents/2017/2017_data_book
  35. Walensky R.P., Paltiel A.D., Losina E., Mercincavage L.M., Schackman B.R., Sax P.E., Weinstein M.C., Freedberg K.A. The survival benefits of AIDS treatment in the united states. J. Infec.t Dis., 2006, vol. 194, no. 1, pp. 11–19. doi: 10.1086/505147
  36. Walsh J.C., Pozniak A.L., Nelson M.R., Mandalia S., Gazzard B.G. Virologic rebound on HAART in the context of low treatment adherence is associated with a low prevalence of antiretroviral drug resistance. J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2002, vol. 30, no. 3, pp. 278–287. doi: 10.1097/00126334-200207010-00003

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Figure 1. 2014–2018 proportion of patients with first-line ART failure

Скачать (35KB)
Метаданные
3. Figure 2. Heterogeneity in distribution of drug resistance mutations in patients with first-line ART failure

Скачать (97KB)
Метаданные

© Щемелев А.Н., Останкова Ю.В., Валутите Д.Э., Серикова Е.Н., Зуева Е.Б., Семенов А.В., Тотолян А.А., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».