Хроническое внутрижелудочковое введение уабаина вызывает моторные нарушения у мышей линии C57Bl/6

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. Кардиотонические стероиды являются природными лигандами Na+,K+-АТФазы, которые регулируют её активность и сигнальную функцию. Ранее было показано, что уабаин при однократном внутрижелудочковом введении вызывает гиперлокомоцию у мышей линии C57Bl/6 вследствие уменьшения скорости обратного захвата дофамина из синаптической щели.

Материалы и методы. В исследовании были использованы 40 мышей линии C57Bl/6. На протяжении 4 дней животным ежедневно вводили 1,5 мкл 50 мкМ уабаина в латеральный желудочек головного мозга. На 5-й день производили оценку локомоторной активности и моторных нарушений при помощи тестов «открытое поле», «удержание на планке» и «лесенка с перекладинами». В тканях мозга оценивали изменение активации сигнальных каскадов, соотношения про- и антиапоптотических белков, а также количества α1- и α3-изоформ α-субъединицы Na+,K+-АТФазы при помощи иммуноблоттинга. Активность Na+,K+-АТФазы оценивали в грубой синаптосомальной фракции тканей мозга.

Результаты. Через 24 ч после последнего введения уабаина у мышей наблюдались гиперлокомоция и стереотипность движений в тесте «открытое поле». У мышей, получавших уабаин, на 5-й день эксперимента увеличивалось время прохождения и количество ошибок в тестах «лесенка с перекладинами» и «удержание на планке». В стриатуме мышей активность киназы Akt снижалась, соотношение про- и антиапоптотических белков не менялось, как и количество α-субъединиц Na+,K+-АТФазы. Активность Na+,K+-АТФазы увеличивалась в стриатуме и уменьшалась в стволе головного мозга.

Выводы. Продолжительное воздействие уабаина вызывает моторные нарушения, опосредованные изменениями активации сигнальных каскадов в нейронах дофаминергической системы.

Об авторах

Юлия Анатольевна Тимошина

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»; ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: july.timoschina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0546-8767

аспирант, кафедра высшей нервной деятельности биологического факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»; м.н.с. лаб. экспериментальной и трансляционной нейрохимии Института мозга ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Россия, Москва; Москва

Рогнеда Борисовна Казанская

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: st059046@student.spbu.ru
ORCID iD: 0000-0002-2194-6749

аспирант биологического факультета ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; лаборант-исследователь лаборатории экспериментальной и трансляционной нейрохимии Института мозга ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Россия, Санкт-Петербург; Москва

Владислав Андреевич Завьялов

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Email: vladislavletsgo@outlook.com
ORCID iD: 0009-0000-6576-3373

аспирант, лаборант лаборатории нейробиологии и молекулярной фармакологии Института трансляционной биомедицины 

Россия, Санкт-Петербург

Анна Борисовна Вольнова

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Email: a.volnova@spbu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0724-887X

д.б.н., с.н.с. каф. общей физиологии биологического факультета 

Россия, Санкт-Петербург

Александр Васильевич Латанов

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»

Email: latanov@neurobiology.ru
ORCID iD: 0000-0003-2729-4013

д.б.н., проф., зав. каф. высшей нервной деятельности биологического факультета 

Россия, Москва

Татьяна Николаевна Федорова

ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Email: tnf51@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-0483-1640

д.б.н., г.н.с., зав. лаб. экспериментальной и трансляционной нейрохимии Института мозга 

Россия, Москва

Рауль Радикович Гайнетдинов

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Email: gainetdinov.raul@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2951-6038

к.м.н., зав. лаб. нейробиологии и молекулярной фармакологии, научный руководитель Клиники высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова, директор Института трансляционной биомедицины 

Россия, Санкт-Петербург

Александр Васильевич Лопачев

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Автор, ответственный за переписку.
Email: lopachev@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-5688-3899

к.б.н., н.с., лаб. экспериментальной и трансляционной нейрохимии Института мозга ФГБНУ «Научный центр неврологии»; н.с. лаб. нейробиологии и молекулярной фармакологии, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Россия, Санкт-Петербург; Москва

Список литературы

  1. Ogawa H., Shinoda T., Cornelius F., Toyoshima C. Crystal structure of the sodium-potassium pump (Na+,K+-ATPase) with bound potassium and ouabain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009;106:13742–13747. doi: 10.1073/pnas.0907054106
  2. Лопачев А.В., Лопачева О.М., Никифорова К.А. и др. Сравнительное действие кардиотонических стероидов на внутриклеточные процессы в корковых нейронах крыс. Биохимия. 2018;83:140–151. Lopachev A.V., Lopacheva O.M., Nikiforova K.A. Comparative action of cardiotonic steroids on intracellular processes in rat cortical neurons. Biochemistry. 2018;83:140–151. doi: 10.1134/S0006297918020062
  3. Тверской А.М., Сидоренко С.В., Климанова Е.А. и др. Влияние уабаина на пролиферацию эндотелиальных клеток человека коррелирует с активностью Na+,K+-АТФазы и внутриклеточным соотношением Na+ и K+. Биохимия. 2016;81:876–883. Tverskoi A.M., Sidorenko S.V., Klimanova E.A. et al. Effects of ouabain on proliferation of human endothelial cells correlate with Na+,K+-ATPase activity and intracellular ratio of Na+ and K. Biochemistry. 2016;81:876–883. doi: 10.1134/S0006297916080083
  4. Song H., Karashima E., Hamlyn J.M., Blaustein M.P. Ouabain-digoxin antagonism in rat arteries and neurones. J. Physiol. 2014;592:941–969. doi: 10.1113/jphysicalol.2013.266866
  5. Lingrel J.B., Argüello J.M., Van Huysse J., Kuntzweiler T.A. Cation and cardiac glycoside binding sites of the Na,K-ATPase. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997;834:194–206. doi: 10.1111/j.1749-6632.1997.tb52251.x
  6. McGrail K.M., Phillips J.M., Sweadner K.J. Immunofluorescent localization of three Na,K-ATPase isozymes in the rat central nervous system: both neurons and glia can express more than one Na,K-ATPase. J. Neurosci. 1991;11:381–391. doi: 10.1523/JNEUROSCI.11-02-00381.1991
  7. Лопачев А.В., Лопачева О.М., Осипова Е.А. и др. Индуцированные уабаином изменения фосфорилирования MAP-киназы в первичной культуре клеток мозжечка крыс. Биохимическая функция клетки. 2016;34:367–377. Lopachev A.V., Lopacheva O.M., Osipova E.A. et al. Ouabain-induced changes in MAP kinase phosphorylation in primary culture of rat cerebellar cells. Cell Biochem. Funct. 2016;34: 367–377. doi: 10.1002/cbf.3199
  8. Антонов С.М., Кривой И.И., Драбкина Т.М. и др. Нейропротекторный эффект экспрессии уабаина и пептида Bcl-2 при гиперактивации NMDA-рецепторов в нейронах коры головного мозга крыс in vitro. Доклады биологических наук. 2009;426:207–209. Antonov S.M., Krivoi I.I., Drabkina T.M. doi: 10.1134/s0012496609030041
  9. Sibarov D.A., Bolshakov A.E., Abushik P.A. et al. Na+,K+-ATPase functionally interacts with the plasma membrane Na+,Ca2+ exchanger to prevent Ca2+ overload and neuronal apoptosis in excitotoxic stress. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012;343(3):596–607. doi: 10.1124/jpet.112.198341
  10. Kapelios C.J., Lund L.H., Benson L. et al. Digoxin use in contemporary heart failure with reduced ejection fraction: an analysis from the Swedish Heart Failure Registry. Eur. Heart J. Cardiovasc. Pharmacother. 2022;8:756–767. doi: 10.1093/ehjcvp/pvab079
  11. Bagrov A.Y., Shapiro J.I., Fedorova O.V. Endogenous cardiotonic steroids: physiology, pharmacology, and novel therapeutic targets. Pharmacol. Rev. 2009;61:9–38. doi: 10.1124/pr.108.000711
  12. el-Mallakh R.S., Hedges S., Casey D. Digoxin encephalopathy presenting as mood disturbance. J. Clin. Psychopharmacol. 1995;15:82–83. doi: 10.1097/00004714-199502000-00013
  13. Piemonti L., Monti P., Allavena P. et al. Glucocorticoids affect human dendritic cell differentiation and maturation. J. Immunol. 1999;162:6473–6481.
  14. el-Mallakh R.S., Harrison L.T., Li R.
  15. Valvassori S.S., Dal-Pont G.C., Resende W.R. et al. Validation of the animal model of bipolar disorder induced by Ouabain: face, construct and predictive perspectives. Transl. Psychiatry. 2019;9:158. doi: 10.1038/s41398-019-0494-6
  16. Lopachev A., Volnova A., Evdokimenko A. et al. Intracerebroventricular injection of ouabain causes mania-like behavior in mice through D2 receptor activation. Sci. Rep. 2019;9:15627. doi: 10.1038/s41598-019-52058-z
  17. Kurup R.K., Kurup P.A. Hypothalamic digoxin-mediated model for Parkinson’s disease. Int. J. Neurosci. 2003;113:515–536. doi: 10.1080/00207450390162263
  18. Sun Y., Dong Z., Khodabakhsh H.
  19. Lichtstein D., Ilani A., Rosen H. et al. Na , K -ATPase signaling and bipolar disorder. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(8):2314. doi: 10.3390/ijms19082314
  20. Kulich S.M., Chu C.T. Sustained extracellular signal-regulated kinase activation by 6-hydroxydopamine: implications for Parkinson’s disease. J. Neurochem. 2001;77(4):1058–1066. doi: 10.1046/j.1471-4159.2001.00304.x
  21. Fu J.F., Klyuzhin I., McKenzie J. et al. Joint pattern analysis applied to PET DAT and VMAT2 imaging reveals new insights into Parkinson’s disease induced presynaptic alterations. Neuroimage Clin. 2019;23:101856. doi: 10.1016/j.nicl.2019.101856
  22. Gustafsson H., Nordström A., Nordström P. Depression and subsequent risk of Parkinson disease: A nationwide cohort study. Neurology. 2015;84:2422–2429. doi: 10.1212/WNL.0000000000001684
  23. Huang M.H., Cheng C.M., Huang K.L. et al. Bipolar disorder and risk of Parkinson disease: A nationwide longitudinal study. Neurology. 2019;92:e2735–e2742. doi: 10.1212/WNL.0000000000007649
  24. Faustino P.R., Duarte G.S., Chendo I. et al. Risk of developing Parkinson disease in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. JAMA Neurol. 2020;77:192–198. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.3446
  25. Fan H.C., Chang Y.K., Tsai J.D. et al. The association between Parkinson’s disease and attention-deficit hyperactivity disorder. Cell Transplant. 2020;29:963689720947416. doi: 10.1177/0963689720947416
  26. Mulvihill K.G. Presynaptic regulation of dopamine release: role of the DAT and VMAT2 transporters. Neurochem. Int. 2019;122:94–105. doi: 10.1016/j.neuint.2018.11.004
  27. Goldstein D.S., Sullivan P., Holmes C. et al. Determinants of buildup of the toxic dopamine metabolite DOPAL in Parkinson’s disease. J. Neurochem. 2013;126:591–603. doi: 10.1111/jnc.12345
  28. Sbodio J.I., Snyder S.H., Paul B.D. Redox mechanisms in neurodegeneration: from disease outcomes to therapeutic opportunities. Antioxid. Redox Signal. 2019;30:1450–1499. doi: 10.1089/ars.2017.7321
  29. Ng J., Zhen J., Meyer E. et al. Dopamine transporter deficiency syndrome: phenotypic spectrum from infancy to adulthood. Brain. 2014;137:1107–1119. doi: 10.1093/brain/awu022
  30. Jennings D., Siderowf A., Stern M. et al. Conversion to Parkinson disease in the PARS hyposmic and dopamine transporter-deficit prodromal cohort. JAMA Neurol. 2017;74:933–940. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.0985
  31. Pregeljc D., Teodorescu-Perijoc D., Vianello R. et al. How important is the use of cocaine and amphetamines in the development of Parkinson disease? A computational study. Neurotox. Res. 2020;37:724–731. doi: 10.1007/s12640-019-00149-0
  32. Ferreira C., Almeida C., Tenreiro S., Quintas A. Neuroprotection or neurotoxicity of illicit drugs on Parkinson’s disease. Life. 2020;10(6):86. doi: 10.3390/life10060086
  33. Kazanskaya R.B., Lopachev A.V., Fedorova T.N. . A low-cost and customizable alternative for commercial implantable cannula for intracerebral administration in mice. HardwareX. 2020;8:e00120. doi:
  34. Beaulieu J.M., Gainetdinov R.R. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors. Pharmacol. Rev. 2011;63:182–217. doi: 10.1124/pr.110.002642
  35. Akkuratov E.E., Lopacheva O.M., Kruusmägi M. et al. Functional interaction between Na/K-ATPase and NMDA receptor in cerebellar neurons. Mol. Neurobiol. 2015;52:1726–1734. doi: 10.1007/s12035-014-8975-3
  36. Metz G.A., Whishaw I.Q. The ladder rung walking task: a scoring system and its practical application. J. Vis. Exp. 2009;(28):1204. doi: 10.3791/1204
  37. Prasad E.M., Hung S.Y. Behavioral tests in neurotoxin-induced animal models of Parkinson’s disease. Antioxid. Redox Signal. 2020;9:1007. doi: 10.3390/antiox9101007
  38. Young J.W., Henry B.L., Geyer M.A. Predictive animal models of mania: hits, misses and future directions. Br. J. Pharmacol. 2011;164:1263–1284. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01318.x
  39. Wang J., Velotta J.B., McDonough A.A., Farley R.A. All human Na+-K+-ATPase alpha-subunit isoforms have a similar affinity for cardiac glycosides. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2001;281:C1336–C1343. doi: 10.1152/ajpcell.2001.281.4.C1336
  40. Gable M.E., Ellis L., Fedorova O.V. . Comparison of digitalis sensitivities of Na
  41. Kulich S.M., Chu C.T. Sustained extracellular signal-regulated kinase activation by 6-hydroxydopamine: implications for Parkinson’s disease. J. Neurochem. 2001;77:1058–1066. doi: 10.1046/j.1471-4159.2001.00304.x
  42. Zhao M.G., Toyoda H., Lee Y.S. et al. Roles of NMDA NR2B subtype receptor in prefrontal long-term potentiation and contextual fear memory. Neuron. 2005;47:859–872. doi: 10.1016/j.neuron.2005.08.014
  43. Monaco S.A., Gulchina Y., Gao W.J. NR2B subunit in the prefrontal cortex: a double-edged sword for working memory function and psychiatric disorders. Neurosci. Biobehav. Rev. 2015;56:127–138. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.06.022

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Влияние 4-дневного ICV-введения уабаина в латеральный желудочек мозга мышей линии C57Bl/6 (n = 5) на время прохождения расстояния (А), количество ошибок в тесте «лесенка с перекладинами» (В), расстояние (С), количество ошибок в тесте «удержание на планке» (D).

Скачать (30KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Влияние 4-дневного ICV-введения уабаина в латеральный желудочек мозга мышей линии C57Bl/6 (n = 5) на двигательную активность (А) и IAlt (В) в 20-минутном тесте «открытое поле».

Скачать (16KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние 50 мкМ уабаина на активность Na+,K+-АТФазы синаптосомальной фракции стриатума (А), гиппокампа (В), ствола (С), мозжечка (D) мышей линии C57Bl/6 (n = 5) через 10 и 30 мин после ICV-введения 1,5 мкл в латеральный желудочек мозга.

Скачать (45KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Влияние 4-кратного ежедневного введения 50 мкМ уабаина на активацию Akt (А), ERK1/2 (В) и JNK (С) в стриатуме мышей линии C57Bl/6 через 24 ч после последнего введения.

Скачать (38KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Влияние 4-кратного ежедневного введения 50 мкМ уабаина на количество α1- (А) и α3- (B) изоформ α-субъединицы Na+,K+-АТФазы, а также количество NR2B-субъединицы NMDA-рецептора (C) в стриатуме мышей линии C57Bl/6 через 24 ч после последнего введения.

Скачать (34KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Влияние четырехкратного ежедневного введения 50 мкМ уабаина на количество Bak (А), Bax (В), Bcl-2 (С), Bcl-xL (D) в стриатуме мышей линии C57Bl/6 через 24 ч после последнего введения.

Скачать (54KB)
Метаданные

© Тимошина Ю.А., Казанская Р.Б., Завьялов В.А., Вольнова А.Б., Латанов А.В., Федорова Т.Н., Гайнетдинов Р.Р., Лопачев А.В., 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах