Перспективы фармакологической регуляции физиологических механизмов адаптации при цереброваскулярной недостаточности

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

При цереброваскулярной недостаточности нейропротективная фармакотерапия, как правило, проводится по 2 стратегическим направлениям: блокада патофизиологических реакций ишемических каскадов и повышение толерантности нейронов мозга к ишемии/гипоксии. Такой подход к фармакотерапии пациентов с ишемическими поражениями головного мозга — залог эффективной нейропротекции [1, 2].

Фармакологическая блокада индуцированных ишемией патофизиологических реакций достигается применением лекарственных средств, воздействующих на патогенетические мишени в динамике ишемического процесса, что позволяет блокировать развитие нейротоксических эффектов и снизить вероятность функциональных и структурных изменений в нейронах [3]. В последние годы показано [4–7], что эффективность нейропротективной фармакотерапии существенно повышается, если одновременно с блокадой патофизиологических реакций ишемических каскадов активировать эндогенные механизмы адаптации. С этой целью используют лекарственные средства, воздействующие на механизмы физиологической нейропротекции. Физиологическая нейропротекция реализуется прежде всего через адаптивную активацию нейрометаболических и нейромедиаторных реакций (процессы нейротрофики и нейропластичности), что способствует повышению толерантности нейронов к ишемии/гипоксии, стимулирует репаративные процессы и восстановление функций центральной нервной системы (ЦНС).

Выявлены физиологические мишени, ассоциированные с механизмами регуляции гомеостаза клеток при состояниях ишемии и гипоксии. С помощью фармакологического воздействия на эти мишени возможно модулировать эндогенные процессы адаптации клеток к воздействию неблагоприятных факторов (гипоксия, ишемия, травма). Такими мишенями могут являться, например, фактор адаптации к гипоксии (HIF) [8, 9], другие регуляторные белки и нейротрофические факторы, отдельные нейромедиаторы. Для многих фармакологических соединений установлена связь их нейропротективных свойств с воздействием на эндогенные механизмы адаптации [10–12], что проявлялось повышением устойчивости нейронов к ишемии/гипоксии [13]. Некоторые фармакологические средства подобного механизма нейропротекторного действия успешно прошли клинические испытания и внедрены в практическое здравоохранение в качестве нейропротекторов [14–16].

В настоящее время при ишемических поражениях головного мозга считается научно обоснованным подход к проведению комбинированной фармакологической нейропротекции, включающей в том числе лекарственные средства, которые активируют эндогенные (физиологические) механизмы адаптации нейронов (процессы нейропластичности и нейротрофики) [16, 17]. Для этих целей используются лекарственные средства с различной фармакодинамикой, воздействующие на физиологические мишени регуляции активности метаболических и медиаторных процессов в нейронах и всей ЦНС. Фармакологическая регуляция процессов нейротрофики и нейропластичности позволяет ускорить адаптацию нейронов к функционированию в условиях ишемии/гипоксии, что имеет важнейшее значение для восстановления функций ЦНС как при острых нарушениях мозгового кровообращения (ОНМК), так и при хронической цереброваскулярной недостаточности.

Цель работы — оценка эффективности и перспектив клинического применения при ишемических поражениях головного мозга лекарственных средств, активирующих физиологические механизмы адаптации клеток к ишемии/гипоксии.

МЕХАНИЗМЫ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ

Под физиологической нейропротекцией понимают комплекс генетически детерминированных реакций и механизмов, препятствующих повреждающему действию различных экзогенных и эндогенных факторов на нервную клетку. Эти физиологические механизмы адаптации работают в постоянном режиме, обеспечивая адекватную функцию ЦНС в различных условиях обитания организма, в том числе адаптацию клеток к ишемии/гипоксии [4]. Физиологическая нейропротекция в естественных условиях проявляется активацией ряда физиологических процессов и биохимических реакций, повышающих устойчивость нейронов к неблагоприятным факторам [5, 6, 11]. В совокупности эти механизмы адаптации в основном реализуются в виде таких физиологических процессов, как нейропластичность и нейротрофика.

Нейропластичность — процесс постоянной структурной и функциональной перестройки (трансформации) нейрональных сетей под влиянием различных эндогенных и экзогенных факторов, выражающийся в образовании новых синапсов и синаптических взаимодействий, изменении активности нейротрансмиттеров и синаптической передачи, других адаптивных изменений, которые в результате обеспечивают нормальное функционирование нервных клеток в новых изменившихся условиях [4, 18]. В нейропластичности значимую роль играют нейрорегулины (фактор холинергической дифференциации, фактор индукции активности рецепторов к ацетилхолину, фактор промоции активности и др.).

Нейротрофика также представляет собой естественный физиологический процесс, с которым связаны пролиферация, миграция, дифференцировка нейрональных предшественников и функционирование нервных клеток. В основе нейротрофики лежат нейрометаболические реакции. Она обеспечивает нормальное функционирование нейронов и всей ЦНС в естественных условиях и их выживание в условиях патологии. Ведущими триггерами процессов нейротрофики выступают нейротрофические факторы. К настоящему времени установлено, что семейство нейротрофинов включает фактор роста нейронов, нейротрофины NT-3, NT-4/5, NT-6, нейротрофические цитокины, нейротрофический фактор клеток глии, фактор некроза опухоли и др.

Определенная роль в регуляции нейротрофики и нейропластичности отводится факторам роста и регуляторным пептидам (факторы роста и дифференциации клеток, инсулиноподобные ростовые факторы и участвующие в образовании синапсов белки, ростовой фактор ангиогенеза, нейроиммунотрофины и др.). Регулирующее влияние на эти процессы оказывают также нейромедиаторные системы и нейротрансмиттеры, паракринные сигнальные молекулы, нейропептиды, факторы транскрипции, половые гормоны, цитокины и др. [19, 20].

Таким образом, в основе физиологической нейропротекции лежат механизмы процессов нейротрофики и нейропластичности. Это фундаментальные биологические процессы, естественно и постоянно протекающие в нервной системе, что позволяет поддерживать ее гомеостаз при воздействии на ЦНС различных эндогенных и экзогенных факторов. Однако в условиях массивного воздействия неблагоприятных факторов (ишемия, гипоксия и др.) механизмы физиологической нейропротекции не компенсируют возникающие изменения, в результате чего развиваются те или иные патофизиологические реакции и неврологические заболевания.

Активировать механизмы физиологической адаптации возможно путем фармакологического воздействия на мишени, ассоциированные с процессами нейротрофики и нейропластичности — базовыми процессами нейропротекции. Например, такими мишенями могут выступать митохондриальные структуры, клеточные ферменты, ростовые факторы и др. [9, 10, 22]. В качестве стимуляторов физиологических механизмов нейропротекции рассматриваются препараты нейротрофических факторов, нейромедиаторы и нейропептиды, другие регуляторные пептиды и сигнальные молекулы, способные активировать эндогенные защитные системы и повышать устойчивость нейронов к неблагоприятным факторам [23, 24].

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ

В настоящее время существуют убедительные экспериментальные и клинические доказательства того, что стимуляция физиологических механизмов адаптации на клеточном и сетевом уровнях приводит к повышению устойчивости нейронов к воздействию патогенных факторов и способствует восстановлению их функциональной активности за счет компенсаторных процессов [7, 9, 17]. Фармакологическая регуляция механизмов физиологической нейропротекции открывает новые фармакотерапевтические возможности для предотвращения поражения нейронов и улучшения их функции при ишемии/гипоксии и других поражениях головного мозга, для предупреждения развития нейродегенеративных изменений при цереброваскулярной недостаточности.

Нейротрофические факторы и их аналоги. Перспективным классом молекул, которые стимулируют эндогенные механизмы устойчивости клеток к неблагоприятным воздействиям и могут обеспечить эффективную нейропротекцию, принято считать нейротрофические факторы и их аналоги. Преимущество нейротрофинов в том, что они оказывают плейотропное действие, которое одновременно направлено как на прерывание патологических реакций ишемических каскадов, так и на активацию механизмов нейротрофики и нейропластичности (раннее начало репаративных процессов). Препараты нейротрофических факторов чаще используют для вторичной нейропротекции с целью активации регенераторно-репаративных процессов и восстановления нарушенных функций ЦНС.

Одним из наиболее изученных пептидных трофических факторов сегодня является эритропоэтин, препараты которого применяют в клинической практике для стимуляции эритропоэза. Установлено, что большинство клеток ЦНС способны секретировать эритропоэтин. Более того, его секреция возрастает в условиях гипоксии мозга и эксайтотоксичности, что позволяет предположить регуляторную роль эритропоэтина в нейропротекции. На экспериментальных моделях инсульта и черепно-мозговой травмы (ЧМТ) изучены нейропротективные свойства эритропоэтина. Установлено, что его применение уменьшает зону повреждения и стимулирует восстановление функциональной активности ЦНС [25]. Предполагается, что механизм нейропротективного эффекта эритропоэтина обусловлен несколькими компонентами, в том числе подавлением воспаления. В настоящее время продолжаются экспериментальные и клинические исследования рекомбинантного человеческого эритропоэтина, его различных структурных аналогов и производных при инсульте и ЧМТ [26].

В последние годы интерес многих исследователей направлен на изучение гипоксией индуцированных факторов (HIF) транскрипции. Установлено, что они реагируют на снижение напряжения кислорода в крови и играют ключевую роль в клеточной адаптации к гипоксии [27]. Наиболее изучен HIF-1α, который является субъединицей гетеродимерного белка HIF-1 и играет триггерную роль в системном ответе организма на гипоксию. Он синтезируется в различных тканях организма, в том числе в нервной ткани, где его экспрессия максимальна в нейронах [8]. В условиях гипоксии белковая молекула HIF-1α не гидроксилируется, запуская экспрессию целого ряда генов, кодирующих белки, необходимые для адекватного снабжения кислородом тканей и энергетического метаболизма [28].

С учетом столь значимой регуляторной роли HIF-1α в процессах адаптации, в настоящее время активно изучается возможность применения индукторов HIF-1α при ишемических поражениях мозга и миокарда с целью повышения резистентности тканей к гипоксии. Увеличение уровня HIF-1α активирует экспрессию обеспечивающих адаптацию клеток к гипоксии/ишемии генов. В результате происходит повышение интенсивности синтеза ферментов гликолиза (альдолазы, лактатдегидрогеназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы), экспрессии мембранных транспортеров глюкозы, генов эритропоэтина (EPO), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), генов митохондрий, вовлеченных в использование энергии. Кроме того, HIF-1 регулирует экспрессию генов, участвующих в регуляции сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, апоптоза, обмене железа и др. [29, 30].

Важная особенность белка HIF-1α состоит в том, что он ответственен за формирование долговременной адаптации к гипоксии/ишемии, а потому представляется перспективной мишенью для фармакологического воздействия. В экспериментальных исследованиях изучено большое количество лекарственных веществ и химических соединений, повышающих активность HIF-1α. Известные к настоящему времени индукторы HIF подразделяют по механизму действия на 2 основные группы: активаторы транскрипции и трансляции HIF-1α; ингибиторы деградации и инактивации HIF-1α [8]. Блокада деградации и инактивации HIF-1α позволяет стабилизировать активность фактора. С этим механизмом действия связаны определенные успехи в разработке лекарственных средств, фармакодинамика которых ассоциирована с повышением активности HIF-1α [31].

Один из способов стабилизации HIF — ингибирование пролилгидроксилаз (PHD), под влиянием которых происходит процесс гидроксилирования HIF-1α. Выявлено, что ингибиторы PHD обеспечивают значительную нейропротекцию в экспериментах как in vitro, так и in vivo [32]. Однако нейропротекция посредством стабилизации HIF-1α после ишемического инсульта до сих пор остается спорной темой из-за разнообразия генов, экспрессия которых индуцируется HIF и которые опосредуют как адаптивные, так и патологические процессы. Тем не менее индукторы HIF находят клиническое применение. Так, значимым клиническим достижением стало внедрение ингибиторов HIF пролилгидроксилазы (так называемых дустатов, например, роксадустата¹) в лечение анемий при заболеваниях почек [33].

Одним из первых низкомолекулярных ингибиторов пролилгидроксилазы HIF, используемых для лечения анемии у пациентов с хронической болезнью почек, был внедрен роксадустат [34]. Препарат обратимо связывается и ингибирует ферменты HIF-PHD, уменьшая распад HIF и способствуя повышению его активности, что приводит к увеличению выработки эндогенного EPO и усилению эритропоэза. Метаанализ результатов использования различных ингибиторов HIF-PHD (роксадустат¹, дапродустат¹, вададустат¹, молидустат¹, дезидустат¹ и энародустат¹) показал значительное повышение уровня гемоглобина по сравнению с плацебо. Однако риск серьезных нежелательных явлений в группе ингибиторов HIF-PHD был выше по сравнению с группой плацебо (периферические отеки, гиперкалиемия, гипертензия, тромбозы).

Ингибиторы HIF-PHD могут имитировать действие гипоксии, что позволяет использовать их для фармакологического прекондиционирования при ишемии тканей [35]. Ингибиторы HIF-1 пролилгидроксилаз стабилизируют HIF и увеличивают экспрессию генов, вовлеченных в противоишемическую защиту, в частности генов EPO и VEGF. Фармакологическое ингибирование HIF-PHD теоретически может повысить эффективность терапии инсульта и инфаркта миокарда [36]. В экспериментах использование роксадустата увеличивало выживаемость крыс при моделировании инсульта, а также улучшало восстановление неврологических функций у животных, что авторы связали с усилением аутофагии под действием препарата через сигнальный путь HIF-1α/BNIP3 [37]. Действие роксадустата изучалось и на других экспериментальных моделях. Подкожное введение роксадустата до ишемии с последующей реперфузией значимо уменьшало размер инфаркта и подавляло активность креатининкиназы плазмы, переключая метаболизм с аэробного на анаэробное дыхание [38].

Стабилизация HIF, вызванная ингибиторами PHD, дает плеотропные эффекты (влияние на ангиогенез, метаболические изменения и выживаемость клеток), что может привести к нежелательным явлениям, включая фиброз, воспаление, повышение сердечно-сосудистого риска и стимуляцию роста опухоли. Определенная мультитаргетность в фармакодинамике роксадустата и других дустатов вызывает опасения по поводу их безопасности. Наиболее распространенная проблема — сердечно-сосудистый риск, который связан с повышением уровня гемоглобина и повышенным риском тромбозов. Ингибиторы HIF пролилгидроксилазы могут нарушить равновесие сигнальных путей, что приведет к проангиогенному действию, дисфункции других органов, включая обострение диабетической ретинопатии. В связи с этим индукторы HIF могут быть рекомендованы к использованию для профилактики и лечения инсульта и инфаркта миокарда с целью выработки защитного феномена прекондиционирования, но их применение в этом случае должно быть непродолжительным. В доклинических исследованиях получены разные результаты их безопасности. Возможность применения индукторов HIF при ишемических поражениях тканей в клинической практике требует особо тщательного и длительного исследования.

Выявлена возможность некоторых донаторов оксида азота (NO) индуцировать активность HIF-1α (S-нитрозо-N-ацетил-D,L-пеницилламин, S-нитрозоглютатион и др.). Процесс повышения активности HIF-1 с помощью донаторов NO реализуется через PI3K/AKT/mTOR сигнальный путь и чувствителен к колебаниям редокс-потенциала клетки. NO может связываться с железом HIF-гидроксилаз, блокировать связывание с ними кислорода и тем самым подавлять реакцию гидроксилирования HIF-1α [9].

В нашей стране среди лекарственных средств с антигипоксическим действием широко распространено применение органических сукцинатсодержащих соединений: этилметилгидроксипиридина сукцинат, меглюмина натрия сукцинат и др. [39]. Возможно, цитопротекторная активность антигипоксантов прямого энергизирующего действия, к которым относятся сукцинатсодержащие соединения, связана с их влиянием на активность HIF-пролилгидроксилаз. Интересный факт обнаружен в отношении биофлавоноида кверцетина, который в условиях нормоксии активирует HIF-1 в различных клеточных культурах, увеличивает экспрессию в них VEGF. Кверцетин блокирует фермент аспарагинилгидроксилазу, который инактивирует HIF-1α в условиях нормоксии [9].

Таким образом, перспективы клинического применения активаторов HIF-1α связывают с их эффективностью при ишемии/гипоксии тканей. HIF-1α активирует процессы адаптации организма в условиях гипоксии/ишемии, и его можно использовать в качестве специфической мишени для фармакологического воздействия. Установлено, что активация HIF-1α при ишемии мозга и сердца повышает экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и индуцирует образование новых кровеносных сосудов в области ишемии, усиливая кровоток и кислородное обеспечение, тем самым уменьшая ишемию [8]. Из этого следует, что стимуляция активности данного фактора с помощью лекарственных средств при ишемии головного мозга или ишемической болезни сердца патогенетически оправдана. Такой подход к фармакотерапии ишемических заболеваний открывает новые направления поиска эффективных лекарственных средств, являющихся индукторами синтеза или ингибиторами деградации HIF-1α. Перспективным может быть применение препаратов подобного механизма действия при острой предсказуемой ишемии, например, при операциях на сосудах мозга, сердца или при трансплантации органов, поскольку возможен запуск феномена прекондиционирования с помощью индукторов HIF-1α [9]. Однако вместе с терапевтической эффективностью индукторов HIF следует принимать во внимание их возможные побочные эффекты, в том числе отсроченные нежелательные реакции. Мишенью действия подобных препаратов становится транскрипционный фактор, который запускает экспрессию большого количества генов. Наличие пролиферативных заболеваний служит противопоказанием для применения активаторов HIF-1α.

Требованиям нейропротекторного средства, стимулирующего физиологические механизмы нейропротекции, отвечает оригинальный отечественный препарат Целлекс®. Он получен из эмбриональной мозговой ткани свиней, содержит тканеспецифические сигнальные белки и полипептиды (факторы роста и дифференцировки нервных клеток). Препарат регулирует концентрацию нейротрансмиттеров, способствует восстановлению регенеративного и репаративного потенциала клеток мозга, восстановлению микроциркуляции. Наряду с экспериментальными данными нейропротекторное действие целлекса подтверждено в российских многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых показана эффективность и безопасность препарата при его применении в остром и восстановительном периодах ишемического инсульта, а также при хронической ишемии мозга [14, 16].

В научной литературе описана клиническая эффективность и других препаратов с нейротрофическим действием, таких как Церебролизин® и Кортексин® [40, 41].

Церебролизин® — белковый гидролизат вытяжки из головного мозга млекопитающих, состоит из сбалансированной по составу смеси активных фрагментов нейротрофических факторов, что определяет уникальные нейротрофические и нейропротекторные возможности препарата. Регулирует энергетический метаболизм мозга, взаимодействует с эндогенными нейропептидами и нейромедиаторами, модулируя их активность. Нейропротекторное действие препарата идентично механизмам естественных репаративных процессов, постоянно протекающих в организме, и направлено на нейротрофику и нейропластичность. При цереброваскулярной недостаточности действие препарата проявляется в снижении эксайтотоксичности, инактивации образования свободных радикалов, подавлении воспалительного ответа и торможении процессов некроза и апоптоза. Один из важных механизмов действия препарата — регулирующее влияние на активность протеинкиназ и связанные с этой активацией процессы. Курсовое введение животным с острым нарушением мозгового кровообращения приводило к снижению явлений митохондриальной дисфункции, что выражалось нормализацией энергетического метаболизма, повышением экспрессии раннего гена c-fos [42].

Кортексин® (полипептиды коры головного мозга скота) — отечественный нейропептидный препарат, содержащий комплекс низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций с выраженным тканеспецифическим действием на клетки коры головного мозга. Данные литературы свидетельствуют о его нейротрофическом, нейрометаболическом, ноотропном, антиоксидантном и иммунорегуляторном действии [41, 43, 44]. Препарат защищает нейроны от поражения различными эндогенными нейротоксическими факторами (глутамат, ионы кальция, свободные радикалы). Кортексин ингибирует перекисное окисление липидов в нейронах, повышает их выживаемость в условиях оксидантного стресса и гипоксии. Активирует метаболические процессы в нейронах, способствует нормализации функций коры головного мозга и общего тонуса ЦНС. Механизм церебропротективного действия средства связывают с активацией нейротрофических факторов, оптимизацией баланса возбуждающих и тормозных аминокислот, улучшением биоэлектрической активности мозга, предотвращением образования свободных радикалов [45]. Применяют кортексин в составе комплексной терапии при нарушениях мозгового кровообращения, ЧМТ, энцефалопатиях различного генеза.

Ноотропные средства. К стимуляторам механизмов физиологической нейропротекции можно отнести ноотропные препараты, которые широко используют при цереброваскулярной недостаточности как средства репаративной терапии, особенно при наличии очагового неврологического дефицита. Известно большое количество лекарственных средств с ноотропной активностью. Одним из часто применяемых с этой целью ноотропных препаратов является пирацетам (Ноотропил®). Он обладает многокомпонентным действием: активирует энергетический метаболизм, повышает плотность рецепторов к нейротрансмиттерам, обладает вазоактивным и антиагрегантным действием [13, 18].

Разработано и внедрено в клиническую практику несколько отечественных лекарственных средств с ноотропной активностью. Так, ноотропный препарат Пикамилон® (никотиноил ГАМК) лучше пирацетама проникает через ГЭБ, повышает потребление клетками мозга кислорода и глюкозы, снижает тонус мозговых сосудов, восстанавливает утилизацию энергетических субстратов клетками после ишемии, нормализует энергетический метаболизм [23]. У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией выявлено нейропротекторное действие препарата Пантогам® (кальция гопантенат), применение которого в течение 8 нед. приводило к редукции психопатологической симптоматики и когнитивных нарушений [46]. Препарат повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом, уменьшает моторную возбудимость, активирует умственную и физическую работоспособность.

Отечественный ноотропный препарат Семакс® представляет собой синтетический аналог АКТГ_4–10 (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro). Обладает нейромодуляторной, нейротрофической активностью и выраженным ноотропным эффектом. Нейропротективное действие препарата связывают с улучшением трофического обеспечения мозга, торможением синтеза NO и развития оксидативного стресса. Препарат улучшает клинический исход инсульта и оказывает нормализующее влияние на функциональную активность мозга [12, 15].

Ноотропной, антигипоксической и антиоксидантной активностью обладает еще один отечественный препарат Метапрот® (2-этилтиобензимидазола гидробромид), который стимулирует процессы репарации и регенерации [47]. В основе клинических эффектов метапрота лежит его способность активировать синтез РНК и белков в нервной и мышечной тканях, повышать микроциркуляцию важнейших органов (мозг, миокард, печень), оптимизировать энергопродукцию (повышение сопряжения окисления с фосфорилированием с увеличением продукции АТФ на единицу потребленного кислорода) и энерготраты в основном за счет более экономного расходования энергии АТФ и стимуляции глюконеогенеза, усиливать репаративные процессы в тканях [47, 48].

Во многих клинических исследованиях показана эффективность препарата идебенон у пациентов с когнитивными расстройствами при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Ноотропное средство оказывает метаболическое действие, улучшает обменные процессы в головном мозге, улучшает кровоснабжение и оксигенацию тканей мозга, повышает скорость нейрофизиологических реакций, снижает активность перекисного окисления липидов, предохраняет мембраны нейронов и митохондрий от повреждений. С химической точки зрения идебенон является органическим соединением, может рассматриваться как синтетический аналог Коэнзима Q₁₀ (CoQ₁₀). Он действует как переносчик в электрон-транспортной цепи митохондрий, увеличивает выработку аденозинтрифосфата (АТФ). В качестве потенциального нейропротективного средства идебенон показан к назначению при цереброваскулярных расстройствах, астенических состояниях, психоорганическом синдроме, эмоционально-лабильных расстройствах. Ноотропное действие препарата проявляется через 3–4 нед. приема [49].

Клинические наблюдения свидетельствуют, что ноотропные лекарственные средства особенно эффективны при расстройствах высших психических функций в результате очаговой корковой ишемии. Для улучшения когнитивных функций пациентов применяется широкий спектр ноотропных препаратов, которые по преобладающему механизму действия можно разделить на 4 основные группы: препараты с нейромедиаторным, с нейротрофическим, с нейрометаболическим и с вазоактивным действием [40]. Все эти группы ноотропных средств используются в медицинской практике. Выбор конкретных препаратов определяется многими факторами, прежде всего функциональным состоянием ЦНС и выраженностью когнитивных нарушений. У больных с сосудистой деменцией лучшую эффективность показали препараты, сочетающие в преимущественно нейромедиаторное и нейрометаболическое действие. Такими свойствами обладают предшественники ацетилхолина.

Применение лекарственных средств, являющихся предшественниками ацетилхолина, считается одним из перспективных подходов к лечению постинсультных когнитивных нарушений. К предшественникам ацетилхолина можно отнести цитиколин и холина альфосцерат, объединяющие черты препаратов с нейромедиаторным (холинергическим) и нейрометаболическим (потенциально нейропротекторным) действием [50]. Оба препарата получили экспериментальное и клиническое подтверждение нейропротективного действия при цереброваскулярной недостаточности.

Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин, Цераксон®) — эндогенный мононуклеотид, участвующий в синтезе фосфолипидов мембран клетки, который влияет на несколько звеньев ишемического каскада и оказывает нейропротективный и репаративный эффекты при повреждении нервной ткани [51, 52]. На модели острой ишемии у животных продемонстрирована безопасность и эффективность цитиколина. При его применении отмечались уменьшение размера инфаркта мозга, тенденция к уменьшению выраженности отека мозга и смертности животных. Благоприятный эффект наблюдали также при применении препарата в комбинации с тромболитической терапией при реперфузионном повреждении мозговой ткани. В клинических исследованиях [53] цитиколин изучали при ишемическом инсульте и ЧМТ, а также у пациентов с последствиями инсульта, когнитивными нарушениями разного генеза и болезни Паркинсона. В результате метаанализа подтверждена определенная польза от лечения цитиколином при остром ишемическом инсульте. Показано, что применение цитиколина сопровождается более высокой частотой достижения пациентами функциональной независимости [54]. Максимальный эффект от препарата отмечается при его применении в ранние сроки после развития заболевания (в 1-е сутки) в максимальной дозе (2000 мг/сут внутривенно в течение не менее 6 нед.) [53].

Холина альфосцерат (глиатилин, α-глицерилфосфорилхолин) является предшественником ацетилхолина. Соединение проникает в ЦНС и активирует биосинтез ацетилхолина в пресинаптических мембранах холинергических нейронов. Глицерофосфат, который образуется при расщеплении холина альфосцерата, является предшественником фосфолипидов (фосфатидилхолина) в мембранах нейронов. Холина альфосцерат активирует холинергическую нейросистему, улучшает пластичность нейрональных мембран и функцию рецепторов, облегчает передачу нервных импульсов в холинергических нейронах, проявляет мембраностабилизирующее и антиоксидантное действие, обладает ноотропной и анаболической активностью, уменьшает выраженность симптомов когнитивной дисфункции [55].

Васкулярная протекция. Важное значение для эффективной вторичной нейропротекции имеет восстановление функционального состояния сосудистой системы мозга. В связи с этим необходима васкулярная протекция, которая предполагает улучшение эндотелиальной функции сосудов, угнетение апоптоза эндотелиальных клеток, подавление тромбообразования и воспалительных процессов в васкулярном русле [56]. В качестве васкулярных протекторов нередко используют лекарственные средства, воздействующие на гуморальные факторы регуляции функционального состояния сосудистого русла, например, используют статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Эти средства оптимизируют мозговой кровоток и выполняют ангиопротективную функцию, воздействуют также на тромбоцитарное звено гемостаза. В последние годы с целью оптимизации мозгового кровотока и метаболизма при ишемических поражениях часто используют препарат Актовегин®.

Актовегин® (депротеинизированный гемодериват крови телят) обладает выраженным антигипоксическим и метаболическим действием [45]. Он повышает утилизацию кислорода клетками, что приводит к улучшению энергетического метаболизма и снижению образования лактата в условиях ишемии. Повышает функциональную активность микрососудистого эндотелия, оказывает положительное влияние на процессы микроциркуляции, что проявляется увеличением скорости капиллярного кровотока. Вазомоторный эффект препарата, вероятно, реализуется благодаря повышению выработки NO сосудистым эндотелием (модуляция функции эндотелиальной синтазы NO), вследствие чего существенно улучшается функциональное состояние гладкомышечного аппарата микрососудов [57]. Нейропротективное действие Актовегин® связывают также с модулирующим влиянием на активность ядерного фактора каппа В (NF-kB), играющего важную роль в регуляции процессов апоптоза и воспаления в центральной и периферической нервной системе.

Определенное положительное влияние на состояние когнитивных функций оказала терапия пентоксифиллином и винпоцетином пациентов с когнитивными нарушениями и деменцией при цереброваскулярной недостаточности. Оба препарата используются в медицинской практике как васкулярные протекторы. Однако имеющиеся результаты клинических исследований различаются по методологии и длительности наблюдений, что не позволяет однозначно судить о нейропротективной эффективности этих препаратов.

Антидепрессанты. Получены доказательства положительного эффекта некоторых антидепрессантов на исход ишемического инсульта. Так, имипрамин усиливал пролиферацию клеток и уменьшал нейродегенеративные изменения в гиппокампе крыс после глобальной ишемии мозга. Механизмы нейропротективного действия антидепрессантов, вероятно, реализуются через усиление моноаминергической нейротрансмиссии и нормализацию баланса нейромедиаторных систем мозга. Не исключается возможность их влияния на индукцию факторов роста и стимуляцию нейрогенеза [58, 59]. Подтверждением тому является улучшение нейропластических показателей под влиянием флуоксетина (ингибитор обратного захвата серотонина) у мышей после травмы мозга [20]. Необходимы дальнейшие экспериментальные и клинические исследования нейропротективных свойств антидепрессантов с целью фармакотерапевтического обоснования возможности их применения при цереброваскулярной недостаточности.

Фармакологическое прекондиционирование. Повысить устойчивость нейронов к последующему воздействию ишемического фактора возможно путем прекондиционирования, в результате чего активируются эндогенные механизмы адаптации. Прекондиционирование представляет собой способ метаболической адаптации организма к последующему патологическому воздействию, в данном случае к воздействию ишемического фактора [35, 60, 61]. В последнее время активно изучаются протективные возможности ишемического прекондиционирования. В рамках этой концепции для профилактики и терапии ишемического инсульта предлагается использовать препараты, активирующие процессы ишемического прекондиционирования. Так, ингибиторы пролилгидроксилаз активируют экспрессию генов эритропоэтина и фактора роста эндотелия сосудов, вовлеченных в противоишемическую защиту [10]. Это свидетельствует о том, что фармакологическое ингибирование пролилгидроксилаз может повысить эффективность лечения инсульта.

В научной литературе описаны различные методы и фармакологические агенты для прекондиционирования. Например, показан нейропротективный эффект глутаматного прекондиционирования в эксперименте с глутаматной цитотоксичностью [62]. Фармакологическое прекондиционирование изменяет экспрессию протеинкиназ, факторов транскрипции и других регуляторных белков, что делает организм более устойчивым к последующим различным повреждающим воздействиям [10, 63]. Методы прекондиционирования показали свою эффективность в экспериментальных и клинических исследованиях.

Эффект физических методов прекондиционирования можно потенцировать с помощью различных фармакологических агентов. В проведенных в лаборатории СмолГМУ исследованиях установлено, что эффект гипоксического прекондиционирования существенно повышают некоторые антигипоксанты [29, 64, 65]. Их применение вместе с умеренной гипобарической гипоксией в режиме комбинированного прекондиционирования показало выраженный нейропротекторный эффект при ишемии мозга у крыс, что проявлялось повышением выживаемости экспериментальных животных, снижением выраженности неврологического дефицита в постишемический период (рис. 1) и положительным влиянием на морфологическую картину на срезах мозга [66–69].

 

Рис. 1. Влияние амтизола и умеренной гипобарической гипоксии (ГБГ) на неврологический дефицит (по шкале McGrow) у крыс через 1 сут после двухсторонней перевязки общих сонных артерий. Различия достоверны, p <0,05 (U-тест Манна – Уитни) по сравнению: * — с группой ложнооперированных животных, # — с группой крыс с ишемией

Fig. 1. The effect of amthysole and moderate hypobaric hypoxia (HBH) on neurological deficit (assessed using the McGraw scale) in rats 1 day after bilateral common carotid artery occlusion. Differences are considered significant at p <0.05 (Mann–Whitney U test) compared with the following groups: * — sham-operated group, # — “Ischemia” group

 

Таким образом, при цереброваскулярной недостаточности в перечень лекарственных средств для фармакологической нейропротекции должны входить средства, активирующие физиологические механизмы адаптации. Наиболее выраженное стимулирующее действие на эндогенные механизмы адаптации оказывают препараты нейротрофических факторов и их аналоги. Для них характерно многоуровневое плейотропное воздействие как на различные этапы и механизмы патологических каскадов повреждения, так и на процессы восстановления в последующем. Существенную роль в восстановление функциональной активности ЦНС после ишемического повреждения вносят ноотропные средства, сочетающие в своем спектре активности нейромедиаторное и нейрометаболическое действие.

Важное значение для успешной нейропротективной фармакотерапии в период вторичной нейропротекции имеет восстановление функционального состояния сосудистой системы мозга, что требует применения васкулярных протекторов. Повысить толерантность нейронов головного мозга к последующему воздействию ишемии/гипоксии возможно путем фармакологического прекондиционирования, а также путем фармакологического потенцирования эффекта ишемического или гипоксического прекондиционирования. Данное направление имеет большую актуальность и потенциальные перспективы для разработки эффективных способов защиты головного мозга (и других органов) от ишемического поражения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современная стратегия успешной фармакологической нейропротекции при цереброваскулярной недостаточности направлена на повышение выживаемости нейронов и их устойчивости к ишемии/гипоксии и должна включать не только блокаду инициированных повреждающим фактором патофизиологических каскадов, но и активацию эндогенных механизмов адаптации, которые реализуются такими процессами, как нейропластичность и нейротрофика. Воздействуя на мишени, ассоциированные с процессами нейротрофики и нейропластичности, возможно активировать физиологические механизмы адаптации. Механизмы нейропротекции, связанные с нейротрофикой и нейропластичностью, представляют собой важные физиологические мишени для фармакологического воздействия при цереброваскулярной недостаточности. Активация физиологических механизмов адаптации клеток ЦНС к воздействию экстремальных факторов способствует повышению толерантности нейронов к ишемии/гипоксии, модулирует нейрометаболические и нейромедиаторные реакции, активирует репаративные процессы и восстановление функций ЦНС в постишемический период.

Выбор лекарственных средств для нейропротекции осуществляется с учетом потенциальных мишеней для фармакологического воздействия. В качестве стимуляторов физиологических механизмов нейропротекции возможно использование препаратов нейротрофических факторов и их аналогов, комбинированных препаратов с нейротрофическими свойствами, нейрометаболических стимуляторов и ноотропных средств, нейромедиаторов и васкулярных протекторов, регуляторных белков и других сигнальных молекул, способных активировать эндогенные защитные системы и повышать устойчивость нейронов к неблагоприятным факторам. При цереброваскулярной недостаточности повысить толерантность нейронов к ишемии/гипоксии возможно путем фармакологического потенцирования эффекта гипоксического/ишемического прекондиционирования, используя для этих целей лекарственные средства с антигипоксической активностью. Применение препаратов, потенцирующих эффект прекондиционирования, представляется перспективным направлением в профилактике острых нарушений мозгового кровообращения, а также в терапии острой и хронической цереброваскулярной недостаточности.

Таким образом, эффективная противоишемическая фармакотерапия как при острых, так и при хронических нарушениях мозгового кровообращения должна быть комбинированной и включать активаторы эндогенных механизмов адаптации. Подобную нейропротективную фармакотерапию при острых нарушениях мозгового кровообращения обычно назначают в период вторичной нейропротекции, а при хронической цереброваскулярной недостаточности она является основой нейропротективной фармакотерапии. Выбор конкретных лекарственных средств для реализации целей фармакологической нейропротекции путем активации физиологических механизмов адаптации зависит от периода нейропротекции и предполагаемых мишеней для фармакологического воздействия.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: В.Е. Новиков — разработка общей концепции; В.Е. Новиков, Е.В. Пожилова, Н.Э. Усачева, К.Д. Загнет — анализ данных, написание статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution: All the authors made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication. The contribution of each author: V.E. Novikov, the development of a general concept; V.E. Novikov, E.V. Pozhilova, N.E. Usacheva, K.D. Zagnet, data analysis, writing an article.

Competing interests: The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

The source of financing: The authors state that there is no external funding for the study.

 

¹ Лекарственное средство не зарегистрировано в РФ.

Об авторах

Василий Егорович Новиков

Смоленский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: farmfpk@smolgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0953-7993
SPIN-код: 1685-1028

д-р мед. наук, профессор

Россия, Смоленск

Елена Васильевна Пожилова

Смоленский государственный медицинский университет

Email: elena-pozh2008@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7372-7329
SPIN-код: 6371-6930

канд. мед. наук, доцент

Россия, Смоленск

Наталья Эдуардовна Усачева

Смоленский государственный медицинский университет

Email: farmfpk@smolgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-4416-4344
SPIN-код: 1512-1336

канд. фарм. наук, доцент

Россия, Смоленск

Ксения Дмитриевна Загнет

Смоленский государственный медицинский университет

Email: farmfpk@smolgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0761-7129
SPIN-код: 9179-0791

ассистент

Россия, Смоленск

Список литературы

Дополнительные файлы