l-DOPA for the prevention and acceleration of the reversal of neurogenic dystrophic damage to internal organs

Full Text

l-ДОФА как биохимический предшественник катехоламинов и средство лечения пациентов с болезнью Паркинсона

Левовращающий изомер диоксифенилаланина — l-ДОФА — обладает биохимической и фармакологической активностью, участвует в синтезе катехоламинов (КА) в различных органах как in vitro [42], так и in vivo [30, 40]. Электронномикроскопическими исследованиями показано, что после введения l-ДОФА в адренергических нейронах увеличивается количество везикул, содержащих КА [23, 37]. l-ДОФА легко проникает в головной мозг и способствует синтезу в первую очередь дофамина (ДА), а также норадреналина (НА) [41].

Установлено, что l-ДОФА — препарат леводопа — уменьшает недостаток ДА в базальных ганглиях, имеющий место при болезни Паркинсона, за счет превращения в ДА под влиянием ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) в пресинаптических окончаниях нигростриарных дофаминовых нейронов. При этом l-ДОФА метаболизируется с помощью фермента ДДК в головном мозге и на периферии — в печени и слизистой оболочке кишечника, что способствует активации периферических ДА-рецепторов с развитием побочных явлений (ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота). В связи с этим его применяют в сочетании с ингибитором периферической ДДК бенсеразидом [43].

В настоящее время ДА рассматривают не только как нейромедиатор, но и как трофический агент, действующий через ДАергические рецепторы. Показано, что длительное назначение l-ДОФА крысам, у которых была повреждена черная субстанция, в дозах, эквивалентных тем, что назначают пациентам при болезни Паркинсона, ускоряло восстановление функционирующих нейронов, повышало их число и увеличивало продукцию нейротрофических факторов. В исследованиях на моделях паркинсонизма физические упражнения потенциально увеличивали содержание нейротрофинов в мозгу и защищали или повышали регенерацию нигростриарных нейронов [44].

Нейротрофины представляют собой семейство белков, которые индуцируют выживание, развитие и функцию нейронов [5]. Трофогены (трофины) — вещества различной, преимущественно белковой, природы, осуществляющие собственно трофические эффекты поддержания жизнедеятельности и генетически заложенных свойств клетки. Таким образом, нейротрофины уместно рассматривать в качестве варианта трофогенов. Последние оказывают свое действие не только на нервные, но и на соматические клетки.

Признается двоякое влияние симпатической нервной системы (СНС) на трофику тканей: 1) импульсное — путем действия высвобождающегося под влиянием нервных импульсов НА на бета-адренорецепоры и 2) путем транспорта с аксональным током от тела клетки к адренергическим терминалям РНК, аминокислот, ДОФА, а также АТФ [15]. Бета-адренорецепоры входят в состав регуляторной части фермента аденилатциклазы, их возбуждение приводит к активации ее ферментативной части и образованию циклического адензин-монофосфата (цАМФ) — «второго посредника» в действии медиаторов и гормонов (в частности, НА и адреналина — А) на внутриклеточный метаболизм [10].

Представленные данные уместно сопоставить с учением Л.А. Орбели об адаптационно-трофической функции СНС, которая оказывает адаптационно-трофическое влияние на центральную нервную систему (ЦНС) и периферическую нервную систему, поперечнополосатую мускулатуру и органы чувств [33].

Адаптационно-трофическое влияние СНС на ЦНС, имеющее место, в частности, при физических упражнениях, осуществляется путем усиления афферентной, в частности симпатической, импульсации, поступающей в головной мозг. Напротив, как показывают проведенные на собаках исследования, блокада афферентной симпатической импульсации путем удаления верхних шейных ганглиев приводит к глубоким функциональным нарушениям в деятельности ЦНС [33].

Обнаружено, что нанесение чрезвычайного раздражения на рефлексогенные зоны (дуга аорты, пилородуоденальная область морских свинок, белых крыс и кроликов), а также 3-часовое электрораздражение и иммобилизация крыс (далее — сочетанное раздражение) приводят к развитию нейрогенных, рефлекторных дистрофических изменений в сердце, желудке, печени и поджелудочной железе [2, 23].

Нейрогенная, точнее рефлекторная, дистрофия миокарда — так называемая тонзиллогенная миокардиодистрофия — была также получена путем раздражения тонзиллярных областей у кроликов скипидаром [35].

l-ДОФА как средство предупреждения истощения резервных возможностей симпатической нервной системы в условиях чрезвычайных воздействий и развития нейрогенных дистрофических изменений внутренних органов

Сердце. Трехчасовое электрораздражение дуги аорты у крыс и кроликов приводит к снижению уровня НА в миокарде при вскрытии животных сразу после раздражения: у крыс — в 4 раза, у кроликов — в 6 раз. Введение l-ДОФА в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно двукратно:за 30–40 мин до начала 3-часового электрораздражения дуги аорты у крыс и кроликов и за 1 ч до его окончания, предупредило достоверное снижение содержания НА и А в сердце, отмеченное сразу и через 24 ч после раздражения у контрольных животных [21, 29]. Подобный превентивный эффект l-ДОФА был подтвержден при гистохимическом исследовании КА в миокарде методом флуоресцентной микроскопии [21].

Предварительное введение l-ДОФА перед раздражением дуги аорты у крыс предупредило в миокарде последующее разобщение окисления и фосфорилирования и связанное с ним истощение энергетических ресурсов. Это проявилось в предотвращении значительного уменьшения содержания в нем креатинфосфата (КФ), нарастания неорганического фосфора (НФ), увеличения уровня молочной кислоты (МК) и благоприятно сказалось на электрокардиографических изменениях в миокарде [21, 29].

Двукратное введение l-ДОФА в дозе 25 мг/кг перед началом электростимуляции заднего отдела гипоталамуса у кроликов предупредило значительное снижение содержания НА и КФ в сердце и стенке аорты [21].

При анализе механизмов тонзилогенной миокардиодистрофии выявлены аналогичные представленным выше биохимические и функциональные изменения в миокарде: значительное снижение содержания НА и КФ, увеличение уровня НФ и МК, нарушение фазы деполяризации электрокардиограммы. Эти патологические явления предупреждались введением перед раздражением ганглиоблокатора гексония и симпатолитика орнида, что указывало на их связь с повышенным высвобождением НА из симпатических окончаний [35]. Полученные данные согласуются с результатами исследований, согласно которым внутрибрюшинное введение l-ДОФА в дозе 10 мг/кг предупреждало истощение содержания НА и А в сердце крыс, вызываемое повышенным физическим напряжением — 3-часовым плаванием с дополнительным грузом [30].

Легкие. Введение l-ДОФА в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно за 30 мин до 2-часового электрораздражения заднего отдела гипоталамуса у кроликов предупредило значимое снижение уровня НА в ткани легких [23].

Желудок. Внутривенные инфузии l-ДОФА собакам восстанавливали пепсинообразующую способность СОЖ после ее истощения введением гистамина и ацетилхолина [7]. Введение l-ДОФА (10-25-50 мг/кг, внутрибрюшинно) за 1 ч до начала сочетанного раздражения крыс предупредило значительное уменьшение содержания НА и КФ в стенке желудка [23, 26]. Кроме того, введенный в дозе 300 мг/кг перед тем же раздражением l-ДОФА предупредил вызываемое этим раздражением выраженное снижение уровня НА в желудочной стенке и развитие геморрагических эрозий слизистой оболочки желудка (ГЭСОЖ) [11].

Важная роль предупреждения истощения содержания НА в стенке желудка для предотвращения развития изъязвлений СОЖ была выявлена при исследовании, проведенном на кошках. l-ДОФА в дозе 50 мг/кг, внутривенно, препятствовал развитию у животных язв желудка, вызываемых электрошоком или введением малой дозы резерпина [38, 39].

Введение перед принятым сочетанным раздражением крыс средств, препятствующих синтезу НА: резерпина, альфа-метилдофа или альфа-метил-п-тирозина, увеличивало степень снижения уровня НА в желудке и развития ГЭСОЖ [11, 13, 14].

Вместе с тем введение l-ДОФА крысам в дозе 300 мг/кг не предупредило снижения уровня НА и не уменьшило число ГЭСОЖ в стенке желудка, вызываемых резерпином (5 мг/кг) [14]. Этот факт объясним тем, что резерпин блокирует «аминный насос» — транспорт из нейроплазмы ДА, образованного из ДОФА, внутрь везикул, где обычно происходит синтез НА [45].

Печень. Введение l-ДОФА в дозе 25 мг/кг за 30 мин до сочетанного раздражения крыс полностью предотвратило падение уровня НА в ткани печени. Одновременно l-ДОФА тормозил развитие в печени деструктивных изменений. Подобные защитные эффекты l-ДОФА в ткани печени были получены при травматизации пилородуоденальной области у крыс [27].

Поджелудочная железа. Как и в других исследованных органах (сердце, желудке, печени), введение l-ДОФА (10 мг/кг) перед раздражением пилородуоденальной области способствовало предупреждению развития нейрогенных дистрофических изменений в поджелудочной железе у крыс. Такое введение одновременно препятствовало истощению содержания НА и энергетических ресурсов — содержания КФ в тканях железы [23, 31].

Влияние l-ДОФА на обратное развитие дистрофических изменений в сердце, желудке, печени и поджелудочной железе

Если предварительное введение l-ДОФА способствовало предупреждению рефлекторных дистрофических изменений в органах крыс и кроликов, то при его введении после окончания раздражения, вызвавшего эти изменения, имело место ускорение восстановления трофических процессов в органах — сердце, желудке, печени и поджелудочной железе.

Сердце. При 4-кратном введении l-ДОФА в дозе 10 мг/кг в течение 2 сут после раздражения дуги аорты у крыс и кроликов отмечено полное восстановление содержания НА в миокарде по сравнению с контрольными животными, подвергнутыми только раздражению [21, 29].

Подобное же восстановление адренергических и энергетических процессов в миокарде у кроликов было отмечено в миндалинах при введении l-ДОФА в течение 10 дней после окончания их раздражения [35].

Желудок. Внутривенные инфузии l-ДОФА собакам способствовали восстановлению пепсинообразующей функции СОЖ после ее истощения ацетилхолином и гистамином [7].

С целью изучения влияния l-ДОФА на обратное развитие дистрофических изменений в СОЖ и содержание НА в стенке желудка крыс его вводили внутрибрюшинно (150 мг/кг) сразу после окончания 3-часового электрораздражения животных и 2 раза в день в течение последующих 2 сут. При вскрытии крыс спустя 3 сут после раздражения было отмечено достоверное восстановление содержания НА в желудочной стенке и ускорение заживления ГЭСОЖ, количество которых было в 2,3 раза меньше, чем у крыс контрольной группы, подвергнутых только раздражению. Такой лечебный эффект l-ДОФА был подтвержден при гистологическом исследовании [16]. Подобные, но менее выраженные эффекты, оказало введение по аналогичной схеме другого предшественника КА — тирозина [14, 26].

Универсальное заживляющее действие l-ДОФА проявилось и в отношении криогенных изъязвлений стенки желудка у крыс [3].

Печень. В аналогичных условиях опытов введение l-ДОФА (10 мг/кг внутрибрюшинно) в течение 2 сут после окончания сочетанного раздражения крыс способствовало более быстрому восстановлению содержания НА, КФ и внутренней структуры ткани печени, чем у контрольных крыс, подвергнутых только сочетанному раздражению, способствуя тем самым восстановлению трофической функции СНС [27].

Поджелудочная железа. Введение l-ДОФА (10 мг/кг внутрибрюшинно) в течение 2 сут после окончания раздражения пилородуоденальной области крыс ускоряло восстановление содержания медиатора НА и КФ в ткани поджелудочной железы, по сравнению с крысами контрольной группы, получавшими только такое раздражение [31].

Опыт клинического применения l-ДОФА и его препаратов (кроме лечения пациентов с болезнью Паркинсона)

Особый интерес представляют противолипидемические и положительные метаболические свойства l-ДОФА, выявленные при комплексном лечении пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [32]. Последние из перечисленных свойства l-ДОФА проявились в его антигипоксическом и антиоксидантном действии, предупреждении усиления энергодефицита и процесса перекисного окисления липидов. В связи с этим l-ДОФА рассматривается не только как прекурсор ДА, но и в качестве «физиологически активного вещества, близкого естественным метаболитам организма, с неспецифическим положительным влиянием на обмен веществ» [32]. Авторы приходят к заключению, что для четкого представления о месте приложения и характере действия l-ДОФА в комплексной терапии больных ИБС необходимы дальнейшие исследования.

В связи с этим уместно представить другую трактовку полученных данных. l-ДОФА является прекурсором не только ДА, но и других КА — НА и А, способствуя синтезу НА в адренергических нейронах ЦНС (в частности, в гипоталамусе) и периферической нервной системы. Вместе с тем гиполипидемические и положительные метаболические эффекты l-ДОФА в комплексной терапии больных ИБС зеркально противоположны имеющим место при электростимуляции гипоталамуса (супраоптическое ядро) у кроликов, приводящей к гиперактивации СНС [23].

В совместных исследованиях сотрудников отдела фармакологии и отдела атеросклероза Научно-исследовательского института экспериментальной медицины Академии медицинских наук (НИИЭМ АМН) СССР изучалось влияние электростимуляции в течение 7–25 дней супраоптической области гипоталамуса на липидный обмен и развитие атеросклероза коронарных артерий у кроликов, находившихся на гиперхолестериновой диете [23]. По сравнению с животными, подвергнутыми только электростимуляции или кормлению холестерином, у них развились выраженные признаки дислипидемии: имело место значительно большее повышение уровня холестерина в плазме крови и тенденция к повышению уровня свободных жирных кислот, триглицеридов и глюкозы [23].

Одновременно в этих условиях было отмечено значительное (в 4 раза) снижение уровня НА в миокарде, связанное с вызванной раздражением гипоталамуса гиперактивацией СНС, повышенным высвобождением НА из адренергических терминалей и последующим его ферментативным разрушением. В миокарде были отмечены и другие признаки, характерные для гиперактивации СНС: уменьшение содержания КФ, нарастание уровня НФ и МК. Кроме того, деструктивные изменения в миокарде у таких животных были более выраженными, а в сосудах достигли в отдельных случаях степени атеросклеротических бляшек, по сравнению с кроликами, находившимися на диете, богатой холестерином, или получавших электростимуляцию гипоталамуса [23].

В связи с этим эффекты l-ДОФА (антигиперлипидемический и положительный метаболический) в комплексной терапии больных ИБС объяснимы его симпатолитическими свойствами, связанными с тем, что применение его высоких доз (1,5 г в сут), приводя к усилению синтеза ДА, должно замедлить синтез НА в гипоталамусе по принципу обратной связи и ослабить тем самым повышенную эфферентную симпатическую импульсацию. Отмечены периферические [1] и центральные [43] симпатолитические свойства l-ДОФА.

Защита нейронов гипоталамуса кроликов от раздражения, проводимого через хемиотроды, путем предварительного введения под стимулирующий электродмикродозы центрального М-холинолитика метамизила, предохраняла СОЖ кроликов от развития в ней деструктивных изменений, а также одновременно от значительного снижения содержания НА в стенке желудка, сердце и аорте [23]. Как упоминалось, предупреждение в органах снижения НА, вызванного чрезвычайным раздражением, объяснимо предотвращением: 1) его избыточного высвобождения под влиянием повышенной симпатической импульсации и 2) последующего ферментативного разрушения.

Сердце. В совместных исследованиях отдела фармакологии НИИЭМ АМН СССР с кафедрой и клиникой госпитальной хирургии Первого Ленинградского медицинского института им. акад. И.П. Павлова, которыми руководил академик АМН СССР Ф.Г. Углов, было проанализировано развитие во время операций по поводу врожденных и приобретенных пороков сердца нейрогенных дистрофических изменений в миокарде и возможность их предупреждения. Предоперационная подготовка пациентов с врожденными пороками сердца с помощью орального приема l-ДОФА в течение 3 дней предупредила значительное уменьшение содержания НА и А в биоптатах миокарда ушка правого предсердия, отмеченное в конце операции, способствовала сохранению ультраструктуры клеточных органелл (митохондрий, саркоплазматического ретикулума) и препятствовала развитию послеоперационной СН [19, 22].

Применение внутрь l-ДОФА в комплексном лечении инфаркта миокарда (ИМ) у людей в подостром периоде (спустя 2 нед. после начала заболевания) в течение 2 нед. улучшало клиническое течение заболевания, нормализовало гемодинамику, способствовало синтезу КА (судя по увеличению суточной экскреции с мочой НА и А, сниженной до операции) и ускорению репаративных процессов в миокарде [25]. Следует отметить, что лечение пациентов с помощью l-ДОФА в подостром периоде ИМ было построено по принципиально той же схеме, что и для лечения больных язвенной болезнью: перед назначением l-ДОФА нейротропные блокаторы (бета-блокаторы) отменялись.

У больных тонзилогенной миокардиодистрофией выявлены ее клинические (боли в сердце, тахикардия, одышка) и электрокардиографические (изменения фазы реполяризации ЭКГ) показатели, сочетавшиеся с повышением по сравнению со здоровыми концентрации МК в крови. Включение l-ДОФА в комплексную терапию таких пациентов в дозе 500 мг/кг 2 раза в день в течение 20–30 дней привело к нормализации клинико-электрокардиографических показателей и уровня МК в крови [35].

Желудок. Использование леводопы в терапии язвенной болезни имело не только экспериментальные, но и клинические и биохимические предпосылки. В процессе развития и обострений язвенной болезни тонус и реактивность СНС значительно снижаются. Это проявляется в выраженном уменьшении в фазе обострения скорости экскреции с мочой НА, А, ДОФА и ДА [8], ослаблением тонуса [34] и реактивности САС, в частности, понижением выделения КА с желудочным соком в период секреторной активности [4, 8]. При этом в фазе обострения в СОЖ значительно снижается содержание ДОФА и КА [4] и активность аденилатциклазы. Последним фактом можно объяснить, в частности, истощение энергетических ресурсов в СОЖ у таких больных, проявляющееся в значительном снижении содержания КФ [26]. Описанные изменения уместно связать с недостаточностью синтеза КА.

Анализ роли СНС в заживлении ГЭСОЖ и восстановлении уровня НА-медиатора в желудочной стенке в экспериментальных условиях был применен с использованием внутрибрюшинного введения после окончания раздражения фармакологических веществ, тем или иным путем способствующих адренергической медиации (тирозин, l-ДОФА, фенамин, ипразид, мелипрамин) или препятствующих ей (нейротропные блокаторы, ослабляющие эфферентную симпатическую импульсацию, поступающую к желудку и ослабляющие взаимодействие НА с адренорецепторами) [12–14, 23].

В противоположность нейротропным блокаторам, препараты, способствующие в эксперименте восстановлению адренергической медиации в желудочной стенке, ускоряли восстановление содержания НА, КФ и репаративные процессы в ней — заживление ГЭСОЖ [12–14, 23, 26].

На основании этого была предложена новая схема лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки [12–14, 23, 26]. Согласно этой схеме нейротропные блокаторы (холинолитики, спазмолитики, анальгетики) следует назначать в остром периоде язвенной болезни. После купирования острых проявлений их необходимо отменить и перейти к назначению средств, стимулирующих трофические (энергетические и пластические) процессы. Предложенная схема успешно прошла апробацию в клиниках ВМА и ГИДУВ, в которых после ликвидации острых симптомов язвенной болезни пациентам в течение 2 нед. назначали препараты, активирующие энергетический (этимизол) и пластический (неробол, метиландростендиол) обмен. С целью усиления симпатической активации трофики СОЖ в период начинающейся ремиссии пациентам назначали l-ДОФА или его препарат леводопа в суточной дозе 0,5 г [9, 18, 20, 26]. При этом отмечена большая доля (72–78 %) случаев заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

При хронических эрозивных гастритах с целью усиления репаративных процессов рекомендовано назначать l-ДОФА в суточной дозе 0,3–0,5 г [26].

Хроническая пневмония. Положительный эффект назначения l-ДОФА был отмечен при включении этого прекурсора КА в комплексную терапию больных хронической пневмонией с явлениями диэнцефальной недостаточности [6]. Последняя проявлялась, в частности, в значительном снижении резервных возможностей СНС: в уменьшении скорости экскреции с мочой ДОФА, ДА, НА и повышении А по сравнению со здоровыми испытуемыми. Включение l-ДОФА в терапию хронических пневмоний привело к нормализации экскреции ДОФА и КА. Восстановление тонуса и реактивности САС сопровождалось улучшением клинического состояния пациентов. Это проявилось в уменьшении слабости, потливости, возбудимости нервной системы, а у ряда больных — к исчезновению диэнцефальных кризов [6].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обзор влияния в эксперименте и клинике l-ДОФА на структуру и функцию внутренних органов — сердца, желудка, печени и поджелудочной железы — выявил свойство этого предшественника КА способствовать их синтезу, в первую очередь симпатического медиатора НА. Предупреждение с помощью l-ДОФА нейрогенных функциональных и морфологических нарушений внутренних органов путем предотвращения дисбаланса и восстановления баланса НА в симпатических окончаниях является подтверждением трофической функции СНС.

Представленные данные в отношении фармакологических свойств l-ДОФА указывают в пользу расширенного определения понятия «нервная трофика»: «Под нервной трофикой следует понимать способность нервной системы (и в первую очередь симпатического ее отдела) к поддержанию в клетке, ткани, органе и организме в целом энергетических и пластических процессов, структуры, функции, резистентности к повреждающим воздействиям и к восстановлению структуры и функции после их нарушения» [15].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад автора. Автор внес существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочел и одобрил финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Author’ contribution. Thereby, author made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. Author declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Oleg N. Zabrodin

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: ozabrodin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6213-5117

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 6–8 Lva Tolstogo st., Saint Petersburg, 197022

References

Supplementary files