Effect of experimental therapy on the gas and acid–base composition of the blood in the dynamics of toxic pulmonary edema

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

BACKGROUND: This study is part of an extended research onfinding ways to prevent and treat toxic pulmonary edema. This study aimed to examine the gas transport function, acid–base state, and gas composition of blood in the dynamics of experimental toxic pulmonary edema and the effect on them of experimental therapy with a combination of drugs that have shown effectiveness in preliminary studies.

MATERIALS AND METHODS: Toxic edema of the lungs was modeled in mice by inhalation of toxic doses of phosgene LСt50. Gas and acid–base composition parameters of the blood were determined using a gas analyzer 3 and 24 h after poisoning. Thirty minutes after poisoning, parts of the animals were injected intraperitoneally with a complex of drugs consisting of natrii dimercaptopropansulfonas (unitiol) 150 mg/kg, diclofenac sodium 35. 0 mg/kg, and аprotinin (contrikal) 250 IU/kg.

RESULTS: The results revealed 3 h after poisoning of animals, changes in the gas composition and parameters of the gas transport function in the blood were detected, and 24 h after poisoning, impaired acid-base balance was noted. The use of a therapeutic combination of drugs consisting of sodium dimercaptopropanesulfonate (unithiol), sodium diclofenac, and aprotinin (kontrikal) led to the partial normalization of the altered parameters of the blood gas composition and parameters of the blood gas transport function but was not accompanied by the normalization of the acid-base state of the blood. The formulation demonstrated a pronounced negative effect on the blood gas composition in intact animals. The treatment of pulmonary edema with the comparison drug unithiol did not result in the normalization of the gas composition and acid-base state of the poisoned animals.

CONCLUSION:The treatment of toxic pulmonary edema with a combination of medications led to an improvement in the gas composition and gas transport function of the blood.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Настоящая работа представляет собой часть расширенного изыскания, состоявшего в поиске способов предотвращения и лечения токсического отека легких (ТОЛ). Одним из основных патогенетических звеньев ТОЛ является затруднение диффузии газов через альвеолокапиллярную мембрану [1–3], в результате чего изменяются кислотно-основное состояние и газовый состав крови [4–7].

Цель исследования — изучение газотранспортной функции, кислотно-основного состояния и газового состава крови в динамике экспериментального ТОЛ и влияния на них экспериментальной терапии комбинацией лекарственных средств, показавших свою эффективность в предварительных исследованиях [8].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 18–20 г. Токсический отек легких (ТОЛ) моделировали путем ингаляционного отравления животных фосгеном в затравочной камере в дозе, соответствующей LСt50 [5]. Животных декапитировали и получали смешанную (преимущественно венозную) кровь. В крови определяли pH, парциальное давление кислорода (pO2), углекислого газа (рСО2), содержание общего гемоглобина (tHb), оксигемоглобина (O2Hb), карбоксигемоглобина (COHb), метгемоглобина (MetHb), восстановленного (редуцированного) гемоглобина (RНb), кислородное насыщение (sO2m), концентрацию кислорода (O2ct) и кислородную емкость (O2cap), парциальное давление кислорода при 50 % насыщении крови (P50), содержание общего диоксида углерода (tCO2), содержание истинного (HCO3) и стандартного бикарбоната (SBC), актуальный (BEb) и стандартный избыток оснований (BЕecf), анионную разницу. Измерение проводили с использованием газоанализатора «Synthesis 45» (Instrumentation Laboratory, USA), через 30 мин, 3 и 24 ч после начала эксперимента. Через 30 мин после отравления осуществляли внутрибрюшинное введение комплекса препаратов, состоящего из димеркаптопропансульфоната натрия (унитиола) 150 мг/кг, диклофенака натрия 35 мг/кг и апротинина (контрикала) 250 ЕД/кг. Как показали ранее проведенные эксперименты, введение данного комплекса мышам после отравления оксидами азота позволяет увеличить выживаемость отравленных животных и снизить выраженность ТОЛ [8]. В качестве препарата сравнения использовали димеркаптопропансульфонат натрия (унитиол) в той же дозе, в которой он применялся в лечебной комбинации препаратов — 150 мг/кг. Контрольным животным вводили эквивалентный объем физиологического раствора. Параллельно оценивали влияние комплекса препаратов на исследуемые показатели крови интактных животных. Статистическую обработку результатов проводили по общепринятому методу с использованием t-критерия Стьюдента и прикладного пакета статистических программ для персонального компьютера.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что через 30 мин после инициации токсического отека легких ни один из показателей газового состава и газотранспортной функции крови экспериментальных животных не изменялся. Значимые изменения этих показателей обнаруживались только через 3 часа после отравления пульмонотоксикантом (табл. 1).

Установлено, что через 3 ч после отравления показатель рН крови, характеризующий кислотно-основное состояние и являющийся одним из самых «жестких» параметров крови, сместился в кислую сторону.

В группе отравленных фосгеном животных обнаружено достоверное повышение парциального давления углекислого газа (параметр pCO2). При нормальных значениях концентраций истинного бикарбоната и стандартного бикарбоната (параметры HCO3- и SBC, табл. 3), это указывает на развитие респираторного ацидоза, причиной которого может быть альвеолярная гиповентиляция. При этом обнаружено повышение парциального давления кислорода при 50 % насыщении крови (параметр P50), т. е. сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, что можно рассматривать как один из компенсаторных механизмов, который приводит к облегчению высвобождения кислорода в тканях. Кроме того, в группе отравленных фосгеном животных обнаружено уменьшение содержания оксигемоглобина (параметр O2Hb, см. табл. 1) и кислородного насыщения крови (параметр sO2m, табл. 2), являющиеся, как нам представляется, следствием происходящих изменений в крови и легких экспериментальных животных. При этом парциальное давление углекислого газа (рСО2, см. табл. 1) достоверно и логично повышалось. Кроме того, у этих животных в крови обнаруживался метгемоглобин, которого не наблюдалось у интактных животных. Через 24 ч после отравления все исследованные параметры газового состава и газотранспортной функции крови выживших животных в основном возвращались к уровню интактных животных.

Исследование кислотно-основного состава крови показало следующее. Через 30 мин и 3 ч после инициации токсического отека легких ни один из исследованных показателей не изменялся. Существенные изменения по сравнению с интактными животными возникали только через 24 ч наблюдения.

Показатели кислотно-основного состояния крови мышей через 24 ч после отравления представлены в таблице 3. Установлено, что на фоне нормализации pH происходило повышение содержания истинного бикарбоната (параметр HCO3–), стандартного бикарбоната (параметр SBC). Помимо этого, изменялись показатели актуального (параметр BEb) и стандартного (параметр BЕecf) избытка оснований, что свидетельствовало об уменьшении недостатка оснований в крови. Данные изменения, видимо, носят компенсаторный характер. Обнаружено также повышение содержания общего диоксида углерода (параметр tCO2) крови, что также укладывается в логику происходивших изменений.

Таким образом, во время скрытого периода отравления фосгеном (через 30 мин после отравления) никаких достоверных изменений со стороны газового состава и газотранспортной функции крови не выявлялось. На этапе выраженных клинических проявлений отека легких (через 3 ч после отравления) в крови обнаруживалось снижение рН, содержания оксигемоглобина и кислородного насыщения крови, а также повышение парциального давления углекислого газа, т. е. признаки дыхательной недостаточности и компенсированного респираторного ацидоза. Через 24 ч после отравления у выживших животных происходила нормализация кислородного статуса с сохраняющимися признаками разбалансировки, а также изменение параметров кислотно-основного состояния крови, носившие компенсаторный характер.

 

Таблица 1. Газовый состав крови мышей через 3 ч после отравления фосгеном в токсической дозе LСt50 (M±m, n = 6)

Table 1. Blood gas composition of mice 3 h after phosgene poisoning at a toxic dose of LCt50 (M±m, n = 6)

Группа животных

Параметры

pH

рСО2, мм рт. ст.

pO2, мм рт. ст.

tHb, г/л

O2Hb, %

COHb, %

Интактные

7,366±0,024

32,2±6,2

57,0±6,0

96,0±14,0

72,5±4,8

6,3±2,0

Отравленные

7,272±0,068*

42,0±3,9*

53,0±14,0

92,0±30,0

56,6±9,5*

6,5±3,0

Отравленные и получившие лечение комбинацией препаратов

7,250±0,040*

41,1±6,0

58,0±6,0

89,0±9,0

63,3±3,6

7,0±1,6

Отравленные и получившие лечение унитиолом

7,249±0,013*

46,5±3,3*

53,0±7,0

74,0±17,0

53,1±9,9*

9,7±3,4

Интактные, получившие лечебную комбинацию препаратов

7,300±0,024 *

35,6±2,4

47,0±6,0

78,0±6,0*

53,3±7,6*

4,9±1,7

Примечание: * различие с интактными животными значимо при p < 0,05; рСО2 — парциальное давление углекислого газа; pO2 — парциальное давление кислорода; tHb — содержание общего гемоглобина; O2Hb — содержание оксигемоглобина; COHb — содержание карбоксигемоглобина.

Note: * The difference with intact animals was significant at p < 0. 05; COHb — carboxyhemoglobin content; O2Hb — oxyhemoglobin content; pCO2 — partial pressure of carbon dioxide; pO2 — partial pressure of oxygen; tHb — total hemoglobin content.

 

Применение лечебной комбинации препаратов, состоящей из димеркаптопропансульфоната натрия (унитиола), диклофенака натрия и апротинина (контрикала), приводило к частичной нормализации измененных параметров. Так, в группе леченных животных обнаружена нормализация содержания оксигемоглобина, парциального давления углекислого газа (pCO2) (см. табл. 1) и парциального давления кислорода при 50 % насыщении крови (P50,) (см. табл. 2) по сравнению с показателями отравленных животных. Кроме того, у получивших лечение животных, по сравнению с отравленными, в крови не обнаруживался метгемоглобин. Следует также отметить некоторую, хоть и недостоверную, нормализацию у получивших лечение животных уровня восстановленного (редуцированного) гемоглобина (RНb) и кислородного насыщения крови (sO2m) (см. табл. 2).

 

Таблица 2. Газотранспортная функция крови мышей через 3 ч после отравления фосгеном в токсической дозе LСt50 (M±m, n = 8)

Table 2. Gas transport function of blood of mice 3 h after phosgene poisoning at a toxic dose LСt50 (M±m, n = 8)

Группа животных

Параметры

MetHb, %

RНb, %

sO2m, %

O2ct, об. %О2

O2cap, об. %О2

P50, мм рт. ст.

Интактные

0

22,5±5,2

77,3±5,7

9,7±1,9

12,5±1,7

37,4±1,4

Отравленные

0,4±0,2

37,9±16,2

60,6±7,4*

7,3±3,2

12,1±4,0

44,8±3,8*

Получившие лечение комбинацией препаратов

0

30,2±2,1*

68,1±2,7*

7,8±1,2

11,5±1,3

43,6±3,0

Получившие лечение унитиолом

0,2±0,1

40,1±9,4

57,3±8,9*

5,6±2,2

9,5±1,9

46,9±1,6*

Интактные, получившие лечебную комбинацию препаратов

0

42,8±8,8*

56,1±8,7*

5,8±0,6*

10,3±0,8*

42,6±1,0

Примечание: * различие с интактными животными значимо при p < 0,05; MetHb — содержание метгемоглобина; RНb — содержание восстановленного (редуцированного) гемоглобина; sO2m — кислородное насыщение крови; O2ct — концентрация кислорода крови; O2cap — кислородная емкость крови; P50 — парциальное давление кислорода при 50 % насыщении крови.

Note: * The difference with intact animals was significant at p < 0. 05; MetHb, methemoglobin content; O2cap, blood oxygen capacity; O2ct — blood oxygen concentration; P50 — partial pressure of oxygen at 50% blood saturation; RHb — reduced (reduced) hemoglobin content; sO2m — blood oxygen saturation.

 

При этом установлено, что лечение пораженных животных комбинацией препаратов и унитиолом не оказывало влияния на изменение кислотно-основного состояния (см. табл. 3).

 

Таблица 3. Кислотно-основной состав крови мышей через 24 ч после отравления фосгеном в токсической дозе LCt50 (M±m, n = 6)

Table 3. Blood acid-base composition of mice 24 h after phosgene poisoning at a toxic dose LCt50 (M±m, n = 6)

Группа животных

Параметры

pH

HCO3–, ммоль/л

SBC, ммоль/л

tCO2, ммоль/л

BEb, ммоль/л

BЕecf , ммоль/л

Anion Gaр, ммоль/л

Интактные

7,335±0,021

18,9±1,4

18,6±1,0

20,2±1,5

–7,3±1,2

–8,6±1,2

23,0±1,0

Контрольные

7,294±0,068

23,7±3,0*

21,8±1,5 *

25,4±3,2*

–3,0±2,3*

–3,5±2,7*

22,0±2,0

Отравленные и получившие лечение комбинацией препаратов

7,406±0,040

23,4±1,6*

22,3±1,3*

24,9±1,6*

–2,5±1,7*

–3,3±1,8*

19,0±2,0

Отравленные и получившие лечение унитиолом

7,299±0,013

24,4±3,4

21,7±2,1

26,1±3,6

–2,9±2,7

–3,5±3,0

21,0±1,0*

Интактные, получившие лечебную комбинацию препаратов

7,342±0,071

21,4±2,4

20,9±2,8

23,1±4,6

–2,9±2,7

–4,5±3,6

21,8±1,5

Примечание: *p < 0,05 в сравнении с интактными животными; tCO2 — содержание общего диоксида углерода, HCO3– — содержание истинного бикарбоната, SBC — содержание стандартного бикарбоната, BEb — актуальный избыток оснований, BEecf — стандартный избыток оснований, Anion Gaр — анионная разница.

Note: *p < 0. 05 in comparison with intact animals; BEb — actual base excess; BEecf — standard base excess; HCO3– — concentration of true bicarbonate; SBC — concentration of standard bicarbonate; tCO2 — concentration of total carbon dioxide.

 

Исследование действия самой рецептуры на изучаемые параметры интактных животных продемонстрировало ее способность снижать pH, содержание общего гемоглобина, фракции оксигемоглобина, кислородное насыщение крови, концентрацию общего кислорода, кислородную емкость крови, и значительно, почти в 2 раза, повышать содержание восстановленного, т. е. отдавшего кислород, гемоглобина [9, 10]. Выраженное отрицательное влияние комбинации препаратов на газовый состав крови интактных животных может свидетельствовать о ее самостоятельном токсическом действии. Лечение же отравленных животных препаратом сравнения унитиолом сопровождалось некоторым ухудшением газового состава крови даже по сравнению с не получавшими лечение животными. Унитиол способствовал и появлению в крови отравленных животных метгемоглобина.

ВЫВОДЫ

Изучение кислородного статуса и кислотно-основного состояния отравленных фосгеном животных показало, что на этапе выраженных клинических проявлений отека легких (через 3 ч после отравления) в крови обнаруживались признаки дыхательной недостаточности и компенсированного респираторного ацидоза. Лечение отравленных животных комбинацией препаратов приводило к нормализации некоторых параметров газового состава крови на фоне сохраняющегося респираторного ацидоза и дыхательной недостаточности. Лечение отека легких препаратом сравнения унитиолом не сопровождалось нормализацией измененных при отравлении параметров крови.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: А. В. Земляной, О. В. Торкунова — написание статьи, анализ данных; П. А. Торкунов, П. Д. Шабанов — разработка общей концепции статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contribution of each author: A. V. Zemlyanoy — manuscript drafting, writing and pilot data analyses; P. A. Torkunov, P. D. Shabanov — paper reconceptualization and general concept discussion.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

×

About the authors

Pavel A. Torkunov

City Multidisciplinary Hospital No. 2

Author for correspondence.
Email: tpa4@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0491-2237
SPIN-code: 3656-7755

Dr. Sci. (Med. ), Clinical Pharmacologist

Russian Federation, 5, Uchebniy alley, Saint Petersburg, 194354

Aleksandr V. Zemlyanoy

Research Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology, Federal Medical and Biological Agency

Email: al-zem@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8055-2291
SPIN-code: 2114-1375

Cand. Sci. (Med. ), senior research associate, head of Laboratory

 
				                	Russian Federation, 							Kuzmolovsky settlement, Leningrad Region						

											
Torkunova V. Torkunova

												Saint Petersburg State Pediatric Medical University						

														Email: ovt4@mail.ru
				                	ORCID iD: 0000-0002-8471-3854
				                																			                								
Cand. Sci. (Biol. ), lecturer
				                	Russian Federation, 							Saint Petersburg						

											
Petr D. Shabanov

												Kirov Military Medical Academy						

														Email: pdshabanov@mail.ru
				                	ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
				                	SPIN-code: 8974-7477
																		                								
Dr. Sci. (Med. ), Professor, Professor of the Pharmacology Department
				                	Russian Federation, 							Saint Petersburg						

									

						

															
References

						

							

								
    
																			
  1. Ryabov GA. Sindromy kriticheskikh sostoyanii. Moscow: Meditsina; 1994. 368 p. (In Russ. )
    2. 
																			
  2. Tomchin AB, Kropotov AV. Proizvodnye tiomocheviny i tiosemikarbazida. Stroenie i farmakologicheskaya aktivnost’. Zashchitnoe deistvie proizvodnykh 1,2,4-tiazinoindola pri oteke legkikh. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1998;(1):22–26. (In Russ. )
    3. 
																			
  3. Kropotov AV. Ehksperimental’nyi otek legkikh i ego farmakoprofilaktika antigipoksantami [dissertation Abstract]. Saint Petersburg; 1996. 44 p. (In Russ. )
    4. 
																			
  4. Kaare E. Lundstrom. The blood gas handbook. Bronshoj; 1997. 58 p.
    5. 
																			
  5. Komarov FI, Korovkin BF, Men’shikov VV. Biokhimicheskie issledovaniya v klinike. Leningrad: Meditsina; 1981. 408 p. (In Russ. )
    6. 
																			
  6. Shanin VYu. Klinicheskaya patofiziologiya. Uchebnik dlya meditsinskikh vuzov. Saint Petersburg: Spetsial’naya literatura; 1998. 569 p. (In Russ. )
    7. 
																			
  7. Motavkin PA, Gel’tser BI. Klinicheskaya i ehksperimental’naya patofiziologiya legkikh. Moscow: Nauka; 1998. 366 p. (In Russ. )
    8. 
																			
  8. Torkunov PA, Zemlyanoy AV, Varlashova MB, et al. Experimental therapy for toxic pulmonary edema caused by inhalation poisoning with nitrogen oxides. Psychopharmacology and biological narcology. 2023;14(1):62–69. (In Russ. ) DOI: 10. 17816/phbn321622
    9. 
																			
  9. Topunov AF, Kosmachevskaya OV. The multiplicity of hemoglobin functional forms in human organism: the modern view and practical applications. Biomics. 2018;10(3):251–267. (In Russ. ) DOI: 10. 31301/2221-6197. bmcs. 2018-34
    10. 
																			
  10. Suslikova MI, Gubina MI, Aleksandrov SG, et al. Izbrannye voprosy fiziologii krovi. Uchebnoe posobie. Irkutsk: IGMU; 2021. 102 p. (In Russ. )
    11. 
																	

							

						

												

							

					
Supplementary files

					



Supplementary Files


Action




	1.
	JATS XML




	Download








				

						

				
				
			

			                    


			                   
                



			

		Copyright (c) 2023 Eco-Vector
				


					Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
			













 





	
	
	

	

		

		

		

			
Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»


1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.


2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.


3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».


4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».


5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.


6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.


7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А


8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.


9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.


10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».